复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种复方磺胺嘧啶与甲氧苄啶纳米颗粒制剂，该纳米颗粒制剂粒径在1~100 nm之间，由磺胺嘧啶、甲氧苄啶、高分子物质、助表面活性剂制成；该复方制剂为纳米颗粒制剂，稳定性好，溶解性高，制剂中的磺胺嘧啶和甲氧苄啶表现出明显的协同作用，两者合用，抗菌作用大幅度提高（抗菌效果可增至数倍甚至数十倍），并可减少抗药菌株的出现；该复方纳米颗粒制剂具有安全、高效、广谱、耐药性低等优点。

Compound sulfadiazine trimethoprim nanoparticle preparation and preparation method thereof

The invention discloses a compound sulfadiazine and trimethoprim nanoparticle preparation. The particle size of the nanoparticle preparation is between 1~100 nm and sulfadiazine, trimethoprim, macromolecule material and surfactants; the compound preparation is a nanoparticle preparation with good stability and high solubility, and sulfadiazine in the preparation. The combination of trimethoprim and trimethoprim showed an obvious synergistic effect, the combination of both, the antibacterial effect was greatly increased (the antibacterial effect could be increased to several times or even dozens of times), and the emergence of anti drug strains could be reduced; the compound nanoparticle preparation was safe, efficient, broad-spectrum and low drug resistance.

【技术实现步骤摘要】
复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂及其制备方法
本专利技术属于抗菌类药物
，具体涉及一种复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂及其制备方法。
技术介绍
抗菌药在治疗感染性疾病上具有起效快、生产成本低等优点，使其在临床上有着广泛的应用。但传统剂型的局限性以及耐药性的逐渐增加使其治疗成本上升和治疗效果下降。为此，临床实践中常采用联合使用两种或多种抗菌药物，以达到扩大抗菌谱，增强疗效，减少用药量，降低或避免毒副作用，减少或延缓耐药菌株的产生的目的。磺胺嘧啶（SD）又称对氨基-N-2-嘧啶基苯磺酸胺，在生产实践中常用的磺胺药之一，具有抗菌力强，蛋白结合率低的优点，易进入组织及脑脊液中。但近年来因磺胺嘧啶的耐药性逐渐增加，常与磺胺类增效剂甲氧苄啶在水产上协同组合使用，具有极强的抑菌和杀菌作用，磺胺嘧啶与其他磺胺类药物的作用机理相同，都是通过阻止干扰细菌的叶酸代谢而抑制其繁殖。一般细菌生长繁殖需要合成叶酸作为其重要分子合成物的前体物对氨基苯甲酸，磺胺嘧啶在叶酸合成过程中与PABA化学结构相似，在二氢叶酸合成酶的催化下合成二氢叶酸，在经二氧叶酸还原酶还原为四氢叶酸，最终形成伪叶酸阻止细菌核酸合成，抑制细菌生长繁殖，从而达到抗菌效果。甲氧苄啶（TMP）属于合成的广谱抗菌剂，为亲脂性弱碱，对多种革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有抗菌作用。单用易产生耐药性，其耐药机理可能是细菌改变代谢途径，例如产生较多的二氢叶酸合成酶，或是直接利用外源性叶酸。细菌产生耐药性后，不但使疗效降低，而且会造成耐药菌株的传播，给治疗带来困难。复方磺胺嘧啶对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫），具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。但近年来发展较缓慢，因此，如何通过联合用药和开发新剂型来解决磺胺嘧啶和甲氧苄啶以上存在的缺点，提高两药临床用药疗效已经成为当前急需解决的问题。目前有相关现有技术报道将其制成微米或者纳米的混悬剂，如CN201510128969公开了一种复方磺胺嘧啶混悬液及其制作方法，它是由磺胺嘧啶、甲氧苄啶、氢氧化钠、助悬剂Ａ、助悬剂Ｂ、表面活性剂和注射用水。本专利技术的制作方法：将磺胺嘧啶和甲氧苄啶磨至400-700nm；在助悬剂Ａ中加入甲氧苄啶，溶解得第一溶解液；取注射用水，加热至45℃，加入磺胺嘧啶、助悬剂Ｂ，得第二溶解液；取剩余的注射用水，加热至，加入氢氧化钠溶解；依次将第一溶解液加热，将第二溶解液加热，再混合，将第三溶解液和表面活性剂加入到所述配料容器中，搅拌均匀，得第四溶解液；所制得第四溶解液加入到高速均质机剪切，将滤液灭菌。其中助悬剂Ａ包括黄原胶、山梨糖醇、氯化钠和丙二醇，助悬剂Ｂ包括聚乙烯吡咯烷酮、超氧化物歧化酶、抗氧化剂和仲胺。而该方法加入物质多，辅料之间的相互作用易影响混悬液的稳定性。
技术实现思路
针对现有技术中存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂及其制备方法。该纳米颗粒制剂能增强磺胺嘧啶和甲氧苄啶单独使用时的抗菌活性和扩大抗菌谱，减少细菌耐药性，缓释药物，延长药物作用时间，降低毒副作用和用药量，提高药物生物利用度和稳定性。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂，该纳米颗粒制剂粒径在1~100nm之间，由磺胺嘧啶、甲氧苄啶、高分子聚合物、助表面活性剂制成；其中磺胺嘧啶、甲氧苄啶先干磨，然后再湿磨。所述的磺胺嘧啶和甲氧苄啶的重量投料比为3:1~10:1，优选磺胺嘧啶：甲氧苄啶=5:1；所述高分子聚合物选自如下聚合物中的一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和天然树胶，优选共聚维酮、聚乙二醇4000以及羟丙基甲基纤维素，其中共聚维酮、聚乙二醇4000以及羟丙基甲基纤维素的质量比为（40-50）：（5-15）：（5-15）；所述助表面活性剂是乙醇或者1，2-丙二醇，优选1，2-丙二醇；所述的高分子聚合物和助表面活性剂质量比为2:1~5:1，优选高分子聚合物：助表面活性剂=3:1；所述的复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂的制备方法，具体包括以下步骤：（1）按比例取各原料，固体物料利用纳米陶瓷砂磨机进行粉碎，得到各物料纳米颗粒，颗粒粒径为≤1000nm；（2）在搅拌下，将磺胺嘧啶按照料液比1:2~1:5溶解在助表面活性剂中以得到溶液，优选料液比为1:3；（3）在搅拌下，将甲氧苄啶溶解在步骤（2）的溶液中；（4）将高分子聚合物分散在步骤（3）的溶液中，搅拌30min，然后超声处理60min；（5）将步骤（4）的混合液加入到球磨机中，开始30min排气转速1500rpm，30min后研磨速度增加到5000rpm，循环冷凝水5℃，锆珠50mL，用于湿磨的混合液的体积为锆珠体积的2倍，湿磨100min，得到磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米混悬液；（6）将步骤（5）得到磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米混悬液，经过低温冷冻或者喷雾干燥处理后，即可得到的磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒。与现有技术相比，本专利技术的复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂具有以下优点：（1）本专利技术的复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂可以被配制成任何合适的剂型：注射液、分散剂、片剂、脂质体、凝胶剂、小药囊剂、溶液剂、膏剂、气雾剂、胶囊剂、霜剂及其混合物；缓释制剂、肺部靶向制剂、控释制剂、口服速溶制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、透皮吸收制剂、脉冲释放制剂以及混合的速释和控释制剂；（2）本专利技术的制备工艺简单、稳定、快捷，生产成本低，不需要特殊设备即可规模化生产，便与推广。具体实施方式为了更好地说明本方案的技术方案，本专利技术中典型但非限制性的实施例如下：实施例1：原料配方如下：磺胺嘧啶5.0g甲氧苄啶1.0g羟丙基甲基纤维素45.0g1,2-丙二醇15.0g具体操作步骤是：（1）按配方取各原料，固体物料利用纳米陶瓷砂磨机进行粉碎，得到各物料纳米颗粒，颗粒粒径为≤1000nm；（2）在搅拌下，将磺胺嘧啶按照料液比1:3溶解在助表面活性剂中以得到溶液；（3）在搅拌下，将甲氧苄啶溶解在步骤（2）的溶液中；（4）将羟丙基甲基纤维素分散在步骤（3）的溶液中，搅拌30min，然后超声处理60min；（5）将步骤（4）的混合液加入到球磨机中，开始30min排气转速1500rpm，30min后研磨速度增加到5000rpm，循环冷凝水5℃，锆珠50mL，用于湿磨的混合液的体积为锆珠体积的2倍，湿磨100min，得到磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米混悬液。（6）将步骤（5）得到磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米混悬液，经过低温冷冻或者喷雾干燥处理后，即可得到的磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒；实施例2：原料配方如下：磺胺嘧啶10.0g甲氧苄啶1.0g羟丙基甲基纤维素45.0g羟丙基纤维素45.0g1,2-丙二醇30.0g具体操作步骤是：（1）按配方取各原料，固体物料利用纳米陶瓷砂磨机进行粉碎，得到各物料纳米颗粒，颗粒粒径为≤1000nm；（2）在搅拌下，将磺胺嘧啶按照料液比1:3溶解在助表面活性剂中以得到溶液；（3）在搅拌下，将甲氧苄啶溶解在步骤（2）的溶液中；（4）将羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素分散在步骤（3）的溶液中，搅拌30min，然后超声处理60min；（5）将本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种复方磺胺嘧啶‑甲氧苄啶纳米颗粒制剂，其特征在于，该纳米颗粒制剂粒径在1~100 nm之间，由磺胺嘧啶、甲氧苄啶、高分子聚合物、助表面活性剂制成，其中磺胺嘧啶、甲氧苄啶先干磨，然后再湿磨。

【技术特征摘要】
1.一种复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂，其特征在于，该纳米颗粒制剂粒径在1~100nm之间，由磺胺嘧啶、甲氧苄啶、高分子聚合物、助表面活性剂制成，其中磺胺嘧啶、甲氧苄啶先干磨，然后再湿磨。2.根据权利要求1所述的磺胺嘧啶和甲氧苄啶的重量投料比为3:1~10:1。3.根据权利要求1所述表面活性剂为聚合物，所述高分子聚合物选自如下聚合物中的一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇，优选由共聚维酮、聚乙二醇4000以及羟丙基甲基纤维素组成；所述助表面活性剂是乙醇或者1,2-丙二醇；所述的高分子聚合物和助表面活性剂质量比为2:1~5:1。4.根据权利要求1所述的复方磺胺嘧啶-甲氧苄啶纳米颗粒制剂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：（1）按比例取各...

【专利技术属性】
技术研发人员：帅放文，王向峰，章家伟，
申请(专利权)人：湖南湘易康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43