N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种N‑(2‑甲硫基苯基)异吲哚‑1,3‑二酮化合物的制备方法，包括以下步骤：以N‑(2‑甲硫基苯基)苯甲酰胺为底物，在底物中加入三氟甲烷亚磺酸钠为羰基源，通过加入催化剂，在反应的溶剂中，于120℃常压下，搅拌反应24小时；反应结束，对反应液进行过滤，获得滤液；对滤液进行浓缩并用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液；合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。本发明专利技术具有制备工艺简单、污染少、耗能低、产率高的优点。

Preparation of N- (2- methylene phenyl) isoindole -1,3- two ketone compounds

The invention discloses a preparation method of the N (2 methyl sulfide phenyl) isoindole two ketone compound, including the following steps: using the N (2 methyl sulfide phenyl) benzamide as the substrate, adding three fluormethansulfonate sodium as the carbonyl source in the substrate, by adding a catalytic agent, in the reaction solvent, at 120 C under atmospheric pressure, The reaction is 24 hours, the reaction is filtered, filtrate is filtered and filtrate is obtained. The filtrate is concentrated and the residue is removed by the rotary evaporator. The residue is computed by silica gel column, and the eluent is washed and the effluent is collected according to the actual gradient. After that, the effluent was concentrated and dissolvent. Finally, the target product was obtained by vacuum drying. The invention has the advantages of simple preparation process, less pollution, low energy consumption and high yield.

【技术实现步骤摘要】
N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法
本专利技术涉及异吲哚1,3-二酮化合物类化合物的
，尤其是一种制备N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的方法。
技术介绍
异吲哚啉酮及其衍生物是一种极其重要的杂环化合物，它广泛存在于天然产物中，是许多药物的重要组成部分。异吲哚啉酮及其衍生物具有广泛的生物活性，比如：抗菌性、抗癌抗菌素、抗癌性，其中一些衍生物还能作为一种抗阿尔茨海默病、抗前列腺癌的药物。因此，化学工作者发展了多种构建异吲哚啉酮类化合物的方法。化学工作者构建异吲哚啉酮类化合物时，最为直接的方法是以2-卤代苄基胺和2-卤代苯甲醛为原料，在钯催化下，在反应体系中鼓入CO，从而进行插羰环合反应构建异吲哚结构，可以参考《有机化学杂志》1978年第43期1684页(J.Org.Chem,1978,43,1684），或参考《四面体通讯》2009年第50期2097页（Tetrahedron.Lett.2009,50,2097），或参考《四面体通讯》2010年第56期5776页(Tetrahedron.Letters.2015,56,5776)。新近发展的方法是采用N-氨基喹啉-3-碘苯甲酰胺为反应底物，在钴的催化下与CO反应，得到含碘的异吲哚化合物，可以参考《有机化学杂志》2014年第16期4688页(Org.Lett.2014,16,4688)。虽然现阶段有多种N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，但是采用这些方法很难制备含硫基团的异吲哚类化合物，这是由于在构建N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物结构时，硫原子的强配位能力，使金属钯催化剂发生中毒，从而导致含该类类化合物难于合成。传统方法用到的羰基源多为CO，该气体具有极强的毒性，并且在反应中不好控制。
技术实现思路
针对现阶段存在的不足和需求，本专利技术提供了一种技术工艺过程简单、产率高、污染少、环保安全的N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺为底物，在底物中加入三氟甲烷亚磺酸钠为羰基源，通过加入催化剂，在反应的溶剂中，于120℃室温常压下，搅拌反应24小时，其化学反应式如下：所述-R为氢、2-甲基、4-甲基、3-甲基、3,5-二甲基、4-乙基、4-甲氧基、3-甲氧基、3,4-亚甲二氧基、4-氟、3-氟、4-氯、3-氯、4-溴、4-碘、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、4-苯基、2-萘基中的一种，反应结束，经冷却，对反应液进行过滤得到滤液；对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液；对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物。本专利技术采用的制备方法，在室温常压进行搅拌即可，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得等优点。作为本专利技术的进一步设置，所述N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺和三氟甲烷亚磺酸钠的摩尔比范围为1:2～1:3。上述方案中，当N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺和三氟甲烷亚磺酸钠的摩尔比为1:2.7时为最优方案。作为本专利技术的进一步设置，所述催化剂与底物的摩尔百分比为10～20％。本专利技术催化剂与底物的摩尔百分比为小于10%时，催化效果不够明显，产率降低过于明显，当催化剂与底物的摩尔百分比为大于20％时，剂量过多，对后续反应有一定影响，而且当催化剂与底物的摩尔百分比为20％，产率最高达到77%。作为本专利技术的进一步设置，所述催化剂可以为三氟乙酸钯或醋酸钯等。本专利技术催化剂采用三氟乙酸钯为最优方案。作为本专利技术的进一步设置，所述氧化剂可以为三氟甲磺酸铜或四氟硼酸铜等。本专利技术氧化剂采用三氟甲磺酸铜为最优方案。作为本专利技术的进一步设置，所述氧化剂与底物的摩尔百分比为120%时为最优方案。作为本专利技术的进一步设置，所述溶剂可以为氯苯或1,2-二氯乙烷等。以三氟乙酸钯为催化剂，氯苯为溶剂为例，本专利技术机理如下：CF3SO2Na在Cu(OTf)2的作用下生成了(CF3SO2)2Cu，(CF3SO2)2Cu进一步分解生成CF2卡宾、CuF2和SO2，得到的CF2卡宾进一步和H2O反应得到HF和现场生成的CO。另一方面，Pd(II)与N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺(1a)进行N-S的双导向基团配位得到中间体A，随后钯与苯环的邻位氢发生氧化加成反应得到中间体B。在CF3SO2Na现场生成的CO的存在下，钯配位的中间体B进一步发生CO插羰反应得到中间体C。最后中间体C发生还原消除反应得到了羰基化产物异吲哚-1,3-二酮化合物(3)和Pd(0)，产生的Pd(0)被Cu2+氧化剂氧化成Pd(II)完成催化循环。本专利技术方法可以直接合成目标产物，无需合成分离中间产物，产率最高可达到77％，降低了能量消耗，具有高产率的优点；使用三氟甲烷亚磺酸钠作为羰基源，代替了CO，从而大大简化了工艺工程；反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它液体，因此本专利技术减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，选用含有不同取代基的N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺和三氟甲烷亚磺酸钠反应，可以制备一系列含硫异吲哚啉酮衍生物，该方法具有一定的适应性。如此本专利技术补充了现阶段制备含硫异吲哚啉酮衍生物方法的空白，促进了异吲哚啉酮衍生物的发展，为开发含硫异吲哚啉酮衍生物药物提供有力的保障。上述反应机理化学反应式如下：具体实施方式本专利技术公开一种N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：以N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺和三氟甲烷亚磺酸钠为反应底物，两者的摩尔比为1:2～1:3。通过加入10～20mol％的三氟乙酸钯或醋酸钯其中一种催化剂，100%-120mol%的三氟甲磺酸铜或四氟硼酸铜为其中一种氧化剂，在氯苯或1,2-二氯乙烷其中一种反应的溶剂中，于温度120℃的条件下反应24h；其化学反应式如下：所述-R为氢、2-甲基、4-甲基、3-甲基、3,5-二甲基、4-乙基、4-甲氧基、3-甲氧基、3,4-亚甲二氧基、4-氟、3-氟、4-氯、3-氯、4-溴、4-碘、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、4-苯基、2-萘基中的一种，反应结束，经冷却，对反应液过滤获得滤液；对滤液进行旋蒸，除去溶剂获得剩余物。剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比为10:1配置的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪蒸馏去除溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。具体实施例一：将48.6毫克(0.2mmol)N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54mmol)三氟甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24mmol)三氟甲磺酸铜，加入2mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N‑(2‑甲硫基苯基)异吲哚‑1,3‑二酮化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以N‑(2‑甲硫基苯基)苯甲酰胺为底物，在底物中加入三氟甲烷亚磺酸钠为羰基源，通过加入催化剂和氧化剂，在反应的溶剂中，于120℃常压下，搅拌反应24小时，其化学反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺为底物，在底物中加入三氟甲烷亚磺酸钠为羰基源，通过加入催化剂和氧化剂，在反应的溶剂中，于120℃常压下，搅拌反应24小时，其化学反应式如下：所述-R为氢、2-甲基、4-甲基、3-甲基、3,5-二甲基、4-乙基、4-甲氧基、3-甲氧基、3,4-亚甲二氧基、4-氟、3-氟、4-氯、3-氯、4-溴、4-碘、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、4-苯基、2-萘基中的一种，反应结束，对反应液进行过滤得到滤液，对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物。2.根据权利要求1所述的N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，其特征在于：所述N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺和三氟甲烷亚磺酸钠的摩尔比范围为1:2～...

【专利技术属性】
技术研发人员：张小红，施林峰，张兴国，胡伯伦，邓辰亮，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33