对氯苯基丙醇衍生物的制备方法技术

以在氯化四甲基铵存在下将对碘氯苯与烯丙醇进行Ｐｄ偶联后再进行还原为特征的醇化合物（１）的制备方法，及以将该法制得的醇化合物（１）进行溴化为特征的化合物（２）的制备方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可作为抗血小板剂的有用中间体的。
技术介绍
式(3)所示化合物是日本专利公开公报107055/95、欧洲专利公开公报No.482208和美国专利No.5314883公报记载的作为抗血小板剂有用的化合物。 上述专利公报中记载的化合物(3)的制备方法如流程1所示，将化合物(2)和化合物(4)缩合，再与3-吡啶甲基胺反应，然后制成盐酸盐。流程1 为了获得此溴化合物(2)，原来是经对氯肉桂酸衍生物的方法制备的，但难以抑制双键氢化时的脱氯反应。流程2 因此，我们关注了1984年J.C.S.报告的在氯化四丁基铵等含较大烷基的季铵盐存在下，在较低温度下将对碘氯苯与烯丙醇进行Pd偶联合成化合物(7)的反应(J.Chem.Soc.Commun.，1984，19，1287-1289)，因为如果还原该化合物，可容易地得到需要的醇化合物。然而，在该文献中记载的反应条件下，乙酸钯的用量较多，为1-2mol％，而且，季铵盐价格昂贵、分子量大，不适合于作为工业制备方法(该文献中也讨论了季铵盐的种类，结果选择了氯化四丁基铵)。而且，生成的百分之几支化异构体(化合物(8))及其还原体(9)的混入也是必须解决的问题。 专利技术的揭示我们在进行锐意研究的过程中发现，将季铵盐改为氯化四甲基铵而文献记载的其他条件保持不变，反应速度极慢(反应温度室温)，而反应温度升高到50℃以上则极有效地进行目的反应。其结果，乙酸钯的用量为0.1mol％即可。该反应中约生成6％上述支化异构体，直接进行溴化生成化合物(2)后，与化合物(4)缩合，支化的溴化合物经碱脱溴化氢，不与化合物(4)反应。因而，由Pd偶联生成的支化异构体无需特别进行分离操作。另外，偶联生成的醛中间体也可进行分离，其结构已确认，但现已实验证明可不经分离而进行下面的反应。即，确认偶联进行后，仅在反应液中加入硼氢化钠即可产生醇化合物(1)。即，本专利技术涉及哒嗪酮化合物(式(3))中间体的制备方法，其特征为在氯化四甲基铵存在下，将对碘氯苯与烯丙醇进行Pd偶联后，还原所得的醇化合物(1)，再进行溴化，得到化合物(2)。 实施专利技术的最佳状态化合物(1)的制备方法(Pd偶联反应及还原)反应中使用的溶剂可为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮等酰胺，它可单独使用或与甲苯、二甲苯等芳烃等混合使用。使用最廉价的小分子量(即用量少)氯化四甲基铵是本专利技术的特点，用量为0.5-3倍摩尔，较佳为0.9-1.5倍摩尔。催化剂乙酸钯可减少也是本专利技术的特点，其量为0.01-0.2mol％，较佳为0.05-0.15mol％。作为碱，要求使用碳酸氢钠或碳酸钠，用量为等摩尔-20倍摩尔，较佳为3-10倍摩尔。反应温度为50-150℃，较佳为50-100℃。蒸去溶剂后，可用乙酸乙酯或甲苯提取醛化合物，可作为中间体分离出来，但较佳为不经分离直接用于下面的步骤。即用气相色谱法确认醛中间体的生成后，可将反应液冷却于-20～10℃，加入0.25-1倍摩尔(较佳为0.25-0.35倍摩尔)的硼氢化钠，进行反应时间为1小时的还原反应。化合物(2)的制备方法(溴化反应)用甲苯、二甲苯等芳烃溶剂，用三溴化磷可进行醇化合物(1)的溴化。三溴化磷的用量为0.3-2倍摩尔，较佳为0.5-1.2倍摩尔，反应温度为50-150℃。本专利技术的是不发生以往方法中产生的脱氯反应的有效方法。偶联时使用的也是钯的用量也在1/10以下。下面列举实施例对本专利技术作详细描述，但是并不限于这些实施例。实施例1 Pd偶联反应和醛的还原将95.38g(400mmol)对氯碘苯、34.85g(600mmol)烯丙醇、0.089g(0.4mmol)乙酸钯、47.99g(438mmol)氯化四甲基铵和168.2g(2000mmol)碳酸氢钠加入200ml二甲基甲酰胺(DMF)中，该悬浮液的内温控制为50℃，进行加热。连续加热7小时，用气相色谱法确证醛的生成后，冷却至5℃。然后，加入4.54g(120mmol)硼氢化钠，搅拌30分钟后，加入100ml饱和氯化铵溶液、100ml水、200ml甲苯，搅拌1小时。经硅藻土过滤除去不溶物后，分液，水层用200ml甲苯再次提取。合并甲苯层，浓缩后，蒸馏(107℃/1mmHg)，得到63.4g(收率93％)3-对氯苯基-1-丙醇(化合物(1))，为无色油状物。用气相色谱法分析，该产物含6％支化异构体。实施例2溴化将66.0g(387mmol)3-对氯苯基-1-丙醇溶于350ml甲苯，滴加溶于50m1甲苯的105g(387mmol)三溴化磷。滴加结束后，反应液的内温上升至90℃，3小时后回到室温。加入1N氢氧化钠水溶液250ml，振摇后静置、分液，水层用150ml甲苯再次提取。合并甲苯层，用150ml饱和食盐水洗涤后，经硅藻土过滤，蒸去溶剂。残渣蒸馏得到目的化合物(2)3-对氯苯基-1-丙基溴75.2g(收率83％)，为无色油状物(85-89℃/0.3mmHg)。参考例(Pa偶联反应)将11.9g(0.05mol)对氯碘苯溶于25ml二甲基甲酰胺，加入4.36g(0.075mol)烯丙醇、6.54g(0.06mol)氯化四甲基铵、21.0g(0.25mol)碳酸氢钠、225mg(2mol％)乙酸钯，室温搅拌。6小时后，用气相色谱法分析，为对氯碘苯95.5％，3-对氯苯基-1-丙醇3.8％。将其放置10天，对氯碘苯为3.70％，3-对氯苯基-1-丙醇为88.4％。权利要求1.醇化合物(1)的制备方法，其特征在于在氯化四甲基铵存在下将对碘氯苯与烯丙醇进行Pd偶联后，进行还原。2.化合物(2)的制备方法，其特征在于将权利要求1所述制备方法制得的醇化合物(1)进行溴化。全文摘要以在氯化四甲基铵存在下将对碘氯苯与烯丙醇进行Pd偶联后再进行还原为特征的醇化合物(1)的制备方法,及以将该法制得的醇化合物(1)进行溴化为特征的化合物(2)的制备方法。文档编号C07C45/51GK1329586SQ99814048 公开日2002年1月2日 申请日期1999年11月29日 优先权日1998年12月11日专利技术者松本浩郎, 上川路美奈子, 堀内贵 申请人:日产化学工业株式会社本文档来自技高网...

【技术保护点】
醇化合物（１）的制备方法，其特征在于：在氯化四甲基铵存在下将对碘氯苯与烯丙醇进行Ｐｄ偶联后，进行还原。＊＊＊ ［１］。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：松本浩郎，上川路美奈子，堀内贵，
申请(专利权)人：日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]