一种含胆酸的高分子材料及其修饰的脂质体制造技术

本发明专利技术提供一种如式I所示的含有胆酸的高分子材料及其制备方法，并进一步提供一种脂质体，所述脂质体以磷脂和胆固醇为载体，以式I所示的高分子材料修饰，将药物包载于磷脂双分子层中。该脂质体兼具主动靶向和被动靶向双重功效，且制备方法简单实用，易于放大生产，体内实验显示对肝脏具有较强的靶向能力，具有良好的应用前景。

A polymer material containing cholic acid and its modified liposomes

The present invention provides a polymer material containing cholic acid as shown by I and a preparation method, and further provide a liposome. The liposome is modified with phospholipid and cholesterol as a carrier, and is loaded in the phospholipid bimolecular layer by the polymer material shown by the type I. The liposomes have both active and passive targets, and the preparation method is simple and practical. It is easy to enlarge the production. In vivo experiments show that the liver has strong target ability and has a good application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种含胆酸的高分子材料及其修饰的脂质体本申请是申请号为201510468166.0、申请日为2015年8月3日、专利技术名称为“一种含胆酸的高分子材料及其修饰的脂质体”的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种含胆酸高分子材料及其修饰的脂质体，属于药物制剂学领域。
技术介绍
对于肝炎等慢性疾病，长期注射用药会给病人带来很多痛苦，口服给药方便，具有更好的顺应性等诸多优点，而口服给药后往往不能将药物有效地输送至肝脏病变部位，要想达到应有的疗效，加之肝脏本身对药物有耐受能力，药物剂量小时作用甚微；大剂量用药无疑会严重伤害其他脏器导致器官衰竭。口服肝靶向给药系统可以将药物有效地输送至肝脏的病变部位，同时减少其全身分布，提高药物的治疗指数和减少不良反应，对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用。因此，开发口服肝靶向性药物制剂在当前有重要意义。载药脂质体是一种可实现靶向给药的重要方式。脂质体可保护药物分子，通过在脂质体的表面修饰含有特殊官能团的材料，可以借助细胞表面的受体-配体作用，将纳米颗粒靶向到特定的细胞。胆酸分子在人体肝肠之间循环，促进脂类物质的消化和吸收。人体胆酸总量在3～5g，每日循环6～10次，这样每日总循环量为20～30g，因此肝细胞表面的胆酸转运蛋白表达量大，对胆酸分子作用强；另一方面在人体内脏中，仅有肝脏组织表达有胆酸转运蛋白，因此胆酸分子与胆酸转运蛋白有极强的组织特异性。这种相互作用力强、特异性好的胆酸-胆酸转运蛋白体系，可作为肝细胞靶向药物递送的手段。国内外学者以胆酸为肝靶向基团开发了多种肝靶向纳米给药系统(袁直，查瑞涛，杜田，等.纳米肝靶向生物降解药物载体材料的制备方法[P].2006，CN1743008A；蒋国强，唐世福，于洋，等.一种含胆酸的高分子材料及其修饰的肝靶向给药纳米粒[P].2012,CN102351967A)。此纳米材料不如脂质体双分子层结构生物相容性强，体内降解情况不清楚。有学者合成了胆酸盐-PEG2000-胆酸盐，并修饰脂质体，配基物理吸附在脂质体上，不能与脂质体形成稳定的结构，经口服后可能结构被破坏(Zhi-PengChen,Jia-BiZhu,Hong-XuanChen,etal.Synthesisofanovelpolymerbilesalts-(polyethyleneglycol)2000-bilesaltsanditsapplicationtotheliver-selectivetargetingofliposomalDDB[J].DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,2010；36(6):657–665)。中国专利技术专利CN103784965A和中国专利技术专利CN103735504A均采用胆酸修饰的高分子材料作为靶向肿瘤靶头制备纳米乳，利用该材料作为增强肿瘤靶向富集作用的配基，而并未提及其作为肝脏靶向配基的可能。另外，纳米乳含有大量助表面活性剂乙醇和丙二醇，刺激性大，储存稳定性差。目前合成口服肝靶向材料，制备成具有口服主动肝靶向的脂质体给药系统技术尚未见相关文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的上述不足，基于胆酸-胆酸转运蛋白相互作用，提供一种含有胆酸分子的高分子材料及其制备方法，并用其修饰载药脂质体，得到一种胆酸衍生物修饰的药物脂质体及其制备方法，得到具有口服肝靶向性能的脂质体给药系统。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的：一种含有胆酸分子的高分子材料，其结构式如式I所示：所述高分子材料的制备方法包括如下步骤：步骤a，将胆酸溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下反应；步骤b，将二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-氨基聚乙二醇(DSPE-PEG2000-NH2)溶于有机溶剂中，再加入至DMF液中，室温下反应；步骤c，加水终止反应，纯化得到含胆酸分子的高分子材料。进一步，所述胆酸与DSPE-PEG2000-NH2的质量比为1：1～10；更进一步，为1：3～5。进一步，为推进步骤a反应进行，可加入催化剂，所述催化剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCL)、1-羟基苯并三唑(HOBT)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的任意一种或几种。更进一步，所述催化剂为EDC.HCL、HOBT和DMAP。进一步，为推进步骤b反应进行，可加入催化剂，所述催化剂为三乙胺。进一步，步骤b所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种。进一步，所述纯化方法可采用本领域常规方法，包括萃取、凝胶柱色谱、透析等。本专利技术提供一种胆酸高分子材料修饰的脂质体，其原料主要包括载体、药物、修饰材料，其特征在于，所述脂质体载体主要包括磷脂和胆固醇，修饰材料为式I化合物，将药物包载于磷脂双分子层中。进一步，所述磷脂的浓度为1～20mg/mL；更进一步，为5～10mg/mL；更进一步，为8～10mg/mL。进一步，所述磷脂与胆固醇的质量比为3～10:1；更进一步为5～10:1；更进一步为8～10:1；更进一步为10:1。进一步，所述药物与磷脂的质量比为1:5～100；更进一步，药物与磷脂的质量比为1:5～20；更进一步为1:8～15；更进一步为1:8～10。进一步，所述式I化合物与磷脂的质量比为1:10～50；更进一步，式I化合物与磷脂的质量比为1:15～30；更进一步，式I化合物与磷脂的质量比为1:20。所述药物选自水飞蓟宾、姜黄素、槲皮素、黄芩苷、葫芦素、鬼臼毒素、齐墩果酸、斑蝥素、羟基喜树碱等脂溶性药物。上述脂质体采用乙醇注入法制备，具体包括如下步骤：步骤a，制备水相；步骤b，将药物、磷脂、胆固醇、式I化合物溶解于无水乙醇中，形成油相；步骤c，将油相滴加至水相中，形成水油均匀的分散乳液；步骤d，将步骤c得到的分散乳液去除乙醇后进行超声分散，即得到脂质体。进一步，步骤a所述水相与步骤b所述油相体积比为1∶1～5；进一步，步骤b所述磷脂的浓度为1～20mg/mL；更进一步，为5～10mg/mL；更进一步，为8～10mg/mL。进一步，步骤b所述磷脂与胆固醇的质量比为3～10:1；更进一步为5～10:1；更进一步为8～10:1；更进一步为10:1。进一步，所述药物与磷脂的质量比为1:5～100；更进一步，药物与磷脂的质量比为1:5～20；更进一步为1:8～15；更进一步为1:8～10。进一步，所述式I化合物与磷脂的质量比为1:10～50；更进一步，式I化合物与磷脂的质量比为1:15～30；更进一步，式I化合物与磷脂的质量比为1:20。进一步，所述的脂质体给药系统的粒径为50～400nm。进一步，在形成脂质体后，加入冻干保护剂，所述冻干保护剂选自葡萄糖-甘露醇或蔗糖；更进一步优选为蔗糖。本专利技术的优点和有益效果：1、本专利技术制备了兼具主动靶向和被动靶向双重功效的胆酸修饰的复合给药系统。2、本专利技术实现了将胆酸分子C24位羧基枝接到聚合物主链上而不影响胆酸转运蛋白对其中胆酸分子结构的识别。合成过程的原理和操作简单。本专利技术的材料具有两亲性，便于修饰在脂质体磷脂双分子层中。材料有很好的生物相容性，结合其能靶向到肝脏的特殊功能，是一种理想的肝靶向纳米载药系本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有胆酸分子的高分子材料，其结构式如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种含有胆酸分子的高分子材料，其结构式如式I所示：2.如权利要求1所述的高分子材料的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：步骤a，将胆酸溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，室温下反应；步骤b，将DSPE-PEG2000-NH2溶于有机溶剂中，再加入至N，N-二甲基甲酰胺中，室温下反应；步骤c，加水终止反应，纯化，得到含胆酸分子的高分子材料。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述胆酸与DSPE-PEG2000-NH2的质量比为1∶1～10。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤a中加入催化剂，所述催化剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCL)、1-羟基苯并三唑(HOBT)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的任意一种或几种。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和4-二甲氨基吡啶。6.一种胆酸高分子材料修饰...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱春燕，黎迎，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11