一种增加羟喜树碱溶解度的方法技术

本发明专利技术涉及一种增加羟喜树碱溶解度的方法。本发明专利技术所述的增加羟喜树碱溶解度的方法包括以下步骤：在羟喜树碱中加入功能性化合物和短链醇，调节溶液的酸碱度范围为pH 3.0～8.0。本发明专利技术所述的增加羟喜树碱溶解度的方法利用具有表面活性剂特点的两亲性药用小分子化合物直接作为增加药物溶解度的载体，同时加入一定量的短链醇产生协同作用，显著地增加了羟喜树碱的溶解度，有望克服其水溶性小以及稳定性差的缺点，充分地发挥羟喜树碱的临床治疗作用，有望开发更多稳定、有效的羟喜树碱给药体系。

A method for increasing the solubility of hydroxycamptothecin

The invention relates to a method for increasing the solubility of hydroxycamptothecin. The method for increasing the solubility of hydroxycamptothecin includes the following steps: adding functional compounds and short chain alcohols in hydroxycamptothecin, adjusting the range of acidity and alkalinity of a solution of pH 3 to 8. The method of increasing the solubility of hydroxycamptothecin with two Pro medicinal small molecular compounds with the characteristics of surfactants directly acts as a carrier to increase the solubility of the drug, and simultaneously adds a certain amount of short chain alcohols to produce synergistic effects, significantly increasing the solubility of hydroxycamptothecin, and is expected to overcome its small water solubility. It is expected that more stable and effective hydroxycamptothecin delivery systems are expected to be developed.

【技术实现步骤摘要】
一种增加羟喜树碱溶解度的方法
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种增加羟喜树碱溶解度的方法，特别是涉及一种利用具有表面活性剂特点的两亲性药用小分子化合物直接作为增加药物溶解度的载体，同时加入一定量的短链醇产生协同作用，最终达到明显增加羟喜树碱溶解度的方法。
技术介绍
羟喜树碱(hydroxycampothecin，HCPT)是从珙桐科植物喜树中提取的抗癌活性物质，对DNA拓扑异构酶Ⅰ有抑制作用，干扰DNA的复制，对膀胱癌、直肠癌、肝癌、胃癌及头颈部肿瘤等恶性肿瘤有良好的疗效。但是，由于羟喜树碱难溶于水、难溶于脂，且其α-羟基内酯环不稳定，在生理pH环境下，内酯结构自动开环形成低活性的羧酸盐形式，因此极大地限制了其在临床上的广泛应用。目前，临床使用的羟喜树碱注射液是通过碱化开环的方法将其制成钠盐水针或粉针，开环后的羟喜树碱由内酯环形式转化为羧酸盐形式，虽然增加了羟喜树碱的水溶性，但是其抗肿瘤活性仅为内酯形式的1/10，大大降低了疗效和缩短了半衰期，甚至还可能引起骨髓抑制、出血性膀胱炎、皮炎、腹泻及呕吐等不良反应。因此，有必要专利技术一种具有生物安全性和稳定性的增加羟喜树碱溶解度的方法，以突破羟喜树碱目前所面临的局限性，充分发挥羟喜树碱的临床治疗作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种增加羟喜树碱溶解度的方法，该方法可有效增加羟喜树碱的溶解度且对羟喜树碱的活性内酯环的稳定性具有一定的保护作用，因而能克服现有羟喜树碱注射剂的一些缺点，同时有利于羟喜树碱制剂的开发。本专利技术所述的一种增加羟喜树碱溶解度的方法包括以下步骤：在羟喜树碱中加入功能性化合物和短链醇，调节溶液的酸碱度范围为pH3.0～8.0。根据本专利技术所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述方法包括以下步骤：将1～2份羟喜树碱和5～20份功能性化合物共溶于10～15份有机溶剂中，在水浴下通过旋转蒸发仪减压除去有机溶剂后得到一层均匀的薄膜，加入一定量的含不同比例的短链醇溶液超声水化薄膜，调节溶液的pH至3.0～8.0，超声30分钟，密封避光并放置于45℃孵育摇床中，摇晃48小时以达到溶解平衡。根据本专利技术所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述的功能性化合物是甘草酸或其盐类衍生物。根据本专利技术所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述甘草酸盐类衍生物是甘草酸铵盐或甘草酸钾。根据本专利技术所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述的短链醇的加入量为溶液总体积的2％～40％。根据本专利技术所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述的短链醇是选自：乙醇、甲醇、丙二醇的一种或一种以上的组合。本专利技术比较不同浓度的功能性化合物和不同浓度短链醇对羟喜树碱溶解度的影响，最终确定最佳配方从而显著地提高了羟喜树碱溶解度。本专利技术利用功能性化合物和短链醇协同作用，提高了羟喜树碱溶解度，达到1256.47±5.35μg/ml，使羟喜树碱在水中的溶解度提高了700多倍，同时该溶解度分别较只加入75％短链醇和只加入80mg/ml的甘草酸溶液时的溶解度增加了约3倍和12倍。根据溶解度研究结果并结合药物制剂学要求，可以进一步选择功能性化合物和短链醇的最适用量并利用最佳增溶的投料比例制备相关羟喜树碱制剂。由于甘草酸具有的功能性和表明活性剂的性质，以及甘草酸本身可以注射给药的特点，因此，本专利技术可以应用于新的羟喜树碱注射剂、羟喜树碱口服制剂、经皮给药，皮肤局部用制剂，肿瘤局部用制剂和直肠给药制剂的开发研究中。甘草酸是临床常用的一种药物，具有抗炎和解毒等作用。甘草酸属于三萜类化合物，具有两亲性，因此表现出表面活性剂的特点，其聚集体或者胶束能与疏水性药物形成“主-客”体的包合复合物，能有效地增加药物的溶解度和避免药物沉淀析出。同时，羟喜树碱是一种生物碱，可能与作为有机酸的甘草酸更易互溶。另一方面，由于甘草酸的功能性(如具有保肝、解毒的功能)，以及甘草酸在临床使用中的安全性，以甘草酸及其衍生物(其盐)作为羟喜树碱增溶体系的载体，除了可以克服已有羟喜树碱注射剂的一些缺点外，还可以用于开发口服制剂，提高羟喜树碱的生物利用度。此外，甘草酸为三萜类皂苷，如果作为口服吸收促进剂，不仅能有效地增加疏水性药物的溶解度，而且能增加疏水性药物的细胞膜透过性(约60％)和降低细胞膜的弹性系数。因此，本专利技术选择甘草酸作为一种增加羟喜树碱药物溶解度的载体。甘草酸铵盐和甘草酸钾盐的结构与甘草酸相类似，具有相似性质，因此本专利技术也可采用甘草酸铵盐(单铵盐、双铵盐)或甘草酸钾盐作为增加羟喜树碱药物溶解度的载体。所选表面活性剂也包括甘草酸铵盐及甘草酸钾。由于两亲性化合物甘草酸的这种独特的化学结构，在水溶液中能自组装形成具有核-壳结构的球形胶束，可将疏水性的药物包裹在其核心，从而增加药物的溶解度，同时提高药物的稳定性和减少药物的毒副作用。同时，在甘草酸构建的胶束系统中引入短链醇(例如，乙醇、甲醇和丙二醇)有利于胶束形成和稳定。例如，乙醇的加入能显著地改变β-酪蛋白胶束的聚集方式。另外，在乙醇和水二相混合溶剂中，乙醇-水溶液分子间氢键的缔合状态与乙醇的浓度有关，选择适当含量的乙醇溶液能有效增溶。在表面活性剂(甘草酸或甘草酸铵盐)和短链醇(乙醇或丙二醇)的协同作用下，羟喜树碱的溶解度能有效提高，最终有望开发更多稳定、有效的羟喜树碱给药体系。附图说明图1A是羟喜树碱溶解度随乙醇浓度增加的变化趋势图。图1B是羟喜树碱溶解度随甘草酸浓度增加的变化趋势图。图1C是在固定乙醇浓度为的条件下，羟喜树碱溶解度随甘草酸浓度增加的变化趋势图。图2是在不同介质中羟喜树碱的溶解度随pH增加的变化趋势图。图3是本专利技术制备的羟喜树碱-甘草酸纳米胶束的外观。图4是本专利技术制备的羟喜树碱-甘草酸纳米胶束与羟喜树碱注射液在体外不同pH介质中的释药曲线。具体实施方式本专利技术是一种羟喜树碱溶解度增加的方法，利用高效液相色谱法确定羟喜树碱的溶解度，通过配制不同比例功能化合物和短链醇的溶液，达到溶解度增加的目的。所述方法包括以下步骤：分别称取过量的羟喜树碱至干净且干燥的离心管中，并加入含有不同浓度的功能化合物和不同浓度短链醇溶液后，超声30min，密封避光。其中备用功能性化合物优选甘草酸铵盐，最优选甘草酸，而短链醇优选丙二醇，最优选无水乙醇。将混合物溶液，放置于25℃孵育摇床中，摇晃48小时以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL稀释两倍，混合均匀后，取一定量通过高效液相色谱法对羟喜树碱浓度进行检测，以确定其溶解度，所有样品重复测定三次，取平均值。以下通过具体实施例对本专利技术做进一步的阐述，但本专利技术并不限于这些特定例子。实施例1羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml蒸馏水，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。实施例2羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml5％乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种增加羟喜树碱溶解度的方法，其特征在于，包括以下步骤：在羟喜树碱中加入功能性化合物和短链醇，调节溶液的酸碱度范围为pH3.0～8.0。

【技术特征摘要】
1.一种增加羟喜树碱溶解度的方法，其特征在于，包括以下步骤：在羟喜树碱中加入功能性化合物和短链醇，调节溶液的酸碱度范围为pH3.0～8.0。2.根据权利要求1所述的增加羟喜树碱溶解度的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将1～2份羟喜树碱和5～20份功能性化合物共溶于10～15份有机溶剂中，在水浴下通过旋转蒸发仪减压除去有机溶剂后得到一层均匀的薄膜，加入一定量的含不同比例的短链醇溶液超声水化薄膜，调节溶液的pH至3.0～8.0，超声30分钟，密封避光并放置于45℃孵育摇床中...

【专利技术属性】
技术研发人员：李国锋，蔡洁莹，赵博欣，梁倩莹，张韫琪，吕雪丽，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：广东,44