局部用抗真菌组合物制造技术

一种水性、局部用抗真菌组合物包含选自烯丙胺类和唑类作为抗真菌剂、连同乳酸酯、有机酸(pKa 3.8‑5)、C2至C6饱和脂肪醇、以及阳离子半乳甘露聚糖胶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】局部用抗真菌组合物相关申请的交叉引用本申请要求2015年10月7日递交的美国临时申请No.62/238,464的权益，其公开内容通过引用以将其整体并入本文。
本专利技术涉及局部用抗真菌组合物。更具体地，本专利技术涉及具有增强的抗真菌活性的局部用抗真菌组合物。
技术介绍
由真菌引起的皮肤、指甲、头发或粘膜的感染是常见的。尤其是甲癣，是常见的指甲真菌感染，约40至约60岁之间的成年个体约占15％。迄今为止，将抗真菌剂通过指甲并进入甲床以及周围皮肤的输送是困难的，并且效果最小。
技术实现思路
提供了局部用抗真菌组合物。抗真菌剂可以是烯丙胺或唑。局部用组合物中还存在C2至C16饱和脂肪醇的乳酸酯、pKa值在约3.8至约5范围内的有机酸、C2至C8饱和脂肪醇、水和阳离子半乳甘露聚糖胶，优选为阳离子聚半乳甘露聚糖胶醚盐。优选的烯丙胺抗真菌剂是盐酸特比萘芬。优选的唑类抗真菌剂是酮康唑。优选的乳酸酯是乳酸月桂酯。附图说明在附图中，图1显示含特比萘芬盐酸盐、乳酸月桂酯、乳酸、乙醇、水和羟丙基瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵的水性特比萘芬凝胶以及市售特比萘芬盐酸盐乳膏(1％)(抗真菌乳膏)的脱落蛇皮的渗透图；图2显示与图1中相同组合物通过雄性尸体指甲的渗透图；图3显示了在获得图2所示的渗透图后一周后，与图1中相同组合物通过相同的雄性尸体指甲的渗透图；图4显示了在获得图3所示的渗透图后一周后，与图1中相同组合物通过相同的雄性尸体指甲的渗透图；图5显示了间隔一周进行连续两次的雄性尸体指甲渗透研究后特比萘芬盐酸盐保留图；图6显示含有具有不同pKa值的含有一元和多元有机酸的局部用组合物中盐酸特比萘芬的脱落蛇皮的渗透图；图7显示含阿莫罗芬盐酸盐、乳酸月桂酯、乳酸、乙醇、水和羟丙基瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵的水性阿莫罗芬凝胶以及市售阿莫罗芬盐酸盐制剂((5％)乳膏)的脱落蛇皮的渗透图；图8显示具有各种乳酸、乙酰丙酸和乙酸水平的水性特比萘芬凝胶的脱落蛇皮的渗透图；和图9显示了具有阳离子和非离子瓜尔胶增稠剂的水性特比萘芬凝胶的脱落蛇皮的渗透图。具体实施方式本专利技术的水性局部用组合物具有凝胶的稠度，即在三维聚合物基质内具有液相的基本均匀的半固体制剂。适用于本专利技术组合物的烯丙胺抗真菌剂是特比萘芬、萘替芬、烯丙胺类化合物布替萘芬、阿莫罗芬以及前述的在药学上可接受的盐。优选的烯丙胺抗真菌剂是盐酸特比萘芬。烯丙胺通过抑制角鲨烯环氧酶抑制真菌的麦角甾醇合成，所述角鲨烯环氧酶是参与真菌细胞膜合成途径的酶，其阻止角鲨烯转化为羊毛甾醇，从而诱导真菌细胞裂解。基于组合物的总重量，烯丙胺在本专利技术的局部用组合物中以约0.1至约5wt％的范围内的量存在，优选约1.2wt％。适用于本专利技术组合物的唑类抗真菌剂为咪唑类、三唑类和噻唑类。唑类抗真菌剂具有与烯丙胺类似的抗真菌活性，即抑制将羊毛甾醇转化为麦角甾醇的需要。在本专利技术的局部用组合物中，基于组合物的总重量，唑类以约0.1至约5wt％的范围内的量存在，优选约1.5wt％。示例性的咪唑类是酮康唑、咪康唑、异康唑、克霉唑等。示例性三唑类是氟康唑、伊曲康唑、特康唑等。示例性的噻唑类是阿巴芬净、噻唑菌胺、噻菌灵、噻呋酰胺等。合适的乳酸酯是乳酸与C2至C16饱和脂肪醇的反应产物。这种示例性的乳酸酯是乳酸乙酯、乳酸丙酯、乳酸正丁酯、乳酸异戊酯、乳酸2-乙基己酯、乳酸十六烷基酯等。乳酸月桂酯(C15H30O3)是月桂醇和乳酸的酯，是优选的乳酸酯，并由下式表示：基于组合物的总重量，乳酸酯在局部用抗真菌组合物中以约1至约5wt％的范围内的量存在，优选约3.5wt％。用于掺入局部用抗真菌组合物中的合适的有机酸可以是一元或多元的，并具有约3.8至约5，优选约4.6至约4.8范围内的pKa值。示例性的一元有机酸是乙醇酸(pKa3.8)、乳酸(pKa3.9)、羟甲基丁酸(pKa4.55)、乙酰丙酸(pKa4.6)、乙酸(pKa4.8)、己酸(己酸，hexanoic)(pKa4.88)等。示例性的二元酸是甲基琥珀酸(pKa4.13和5.64)、琥珀酸(pKa4.21和5.64)、戊二酸(pKa4.32和5.42)等。优选一元有机酸。基于组合物的总重量，本专利技术组合物的有机酸含量在约0.5至约5wt％的范围内，优选为约1至约4wt％。合适的C2至C8饱和脂肪醇可以是一元醇或二元醇，并且是可与水混溶且与阳离子半乳甘露聚糖胶相容的那些。存在于组合物中的脂族醇的量可以在组合物重量的约40至约45％范围内。示例性的一元醇是乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、己醇、辛醇等。示例性的二元醇是丙二醇、丁二醇、己二醇等。乙醇是本专利技术组合物优选的醇。存在于组合物中的水，优选为去离子水的量可以在组合物重量的约45至约50％范围内。优选的水与醇的重量比约为1.1。局部用抗真菌组合物的另一组分是阳离子半乳甘露聚糖胶，诸如瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵、羟丙基瓜尔胶三甲基氯化铵等。优选的是阳离子聚半乳甘露聚糖胶醚的盐。已经发现这种特殊组分在乳酸酯和一元有机酸存在下对活性抗真菌剂的皮肤渗透提供了意想不到但期望的增强。特别优选的是羟丙基瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵。胶的其他季铵衍生物也可以用于该目的。基于组合物的总重量，阳离子半乳甘露聚糖胶以约1至约3wt％(以干重计)的范围内的量存在，优选约2至约2.5wt％(以干重计)。局部用抗真菌组合物可以通过以下方式制备：将阳离子半乳甘露聚糖胶例如羟丙基瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵充分分散在水中。在单独的容器中，将抗真菌剂与乳酸酯和其他剩余成分混合，并将所得混合物溶解于C2至C8饱和脂肪醇、优选为乙醇中。加入的有机酸溶解后，充分混合下加入等分的水。然后在剧烈搅拌下将获得的水-醇溶液与阳离子半乳甘露聚糖胶分散体混合至少约2小时，直至获得基本均匀的凝胶。此后，将所得到的凝胶在包装之前放置足够长的时间，以使带入的气泡分散。体现本专利技术的示例性局部用抗真菌组合物列于下表1中。表1局部用抗真菌组合物(组合物A)___________________1SchercemolLL酯2JaguarC162；CASNo.71329-50-5；含有11.5％w/w的水(SolvayUSAInc.,Cranbury,NJ08512-7500)在具有加热/搅拌块的Franz池(3.65ml的体积，0.55cm2的表面积)中使用脱落蛇皮并且在35℃的温度下用表1所示的组合物进行皮肤渗透研究。接收器隔室含有带叠氮化钠的盐水(pH5.5)。准备三次或四次平行试验(25μl和25mg对照)。样品量为300μl。每次移除样品后，更换新鲜的缓冲液。在4、6和24小时进行采样。使用高效液相色谱法(HPLC)分析获得的样品。对照是市售的名称为Lamisil抗真菌乳膏的含有特比萘芬的乳膏(1％)。以上表1中组合物的所得渗透图呈现于下面的图1和表2中。表2渗透数据前述数据显示与含有大致相同量的特比萘芬的市售组合物相比，盐酸特比萘芬的渗透增强。如上文所述，在Franz池中通过尸体指甲研究组合物A的渗透，使用来自52岁男性的一组尸体指甲作为Franz池膜。尸体指甲从ScienceCare,Phoenix,AZ获得。测量指甲厚度为0.65至1毫米。在每次研究期间使用磷酸盐缓冲液(PBS，pH5.5)作为接收器相。在每次本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水性、局部用抗真菌组合物，其包含选自烯丙胺类和唑类组成的组的抗真菌剂、C2至C16饱和脂肪醇的乳酸酯、pKa值在约3.8至约5范围内的有机酸、C2至C8饱和脂肪醇、以及阳离子半乳甘露聚糖胶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.07 US 62/238,4641.一种水性、局部用抗真菌组合物，其包含选自烯丙胺类和唑类组成的组的抗真菌剂、C2至C16饱和脂肪醇的乳酸酯、pKa值在约3.8至约5范围内的有机酸、C2至C8饱和脂肪醇、以及阳离子半乳甘露聚糖胶。2.根据权利要求1所述的抗真菌组合物，其特征在于，所述抗真菌剂为烯丙胺类。3.根据权利要求2所述的抗真菌组合物，其特征在于，所述烯丙胺类为由特比萘芬、萘替芬、布替萘芬、阿莫罗芬及其药学上可接受的盐组成的组的成员。4.根据权利要求2所述的抗真菌组合物，其特征在于，所述烯丙胺类为特比萘芬盐酸盐。5.根据权利要求1所述的抗真菌组合物，其特征在于，所述有机酸为在一元酸中且为由乳酸、乙酰丙酸、羟甲基丁酸、乙酸和己酸组成的组的成员。6.根据权利要求1所述的抗真菌组合物，其特征在于，所述醇为乙醇。7.根据权利要求1所述的抗真菌组合物，其特征在于，所述阳离子半乳甘露聚糖胶为阳离子聚半乳甘露聚糖胶醚盐。8.根据权利要求7所述的抗真菌组合物，其特征在于，所述阳离子聚半乳甘露聚糖胶醚盐为羟丙基瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵。9.根据权利要求1所述的抗真菌组合物，其特征在于，所述抗真菌剂为唑类。10.根据权利要求9所述的抗真菌组合物，其特征在于，所述唑类为选自咪...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·比于克蒂姆金，N·比于克蒂姆金，J·L·耶格尔，
申请(专利权)人：埃克索多斯生命科学有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：美国,US