芳基－１，３－二羰基化合物的电解氧化偶联及四氢呋喃类高效ＰＡＦ拮抗剂（反）－２，５－二（３，４，５－三甲氧基苯基）四氢呋喃及其类似物的合成方法，属有机合成领域。以芳基β－酮酸酯及芳基β－二酮为原料，用电解氧化的方式实现了芳基β－酮酸酯及芳基β－二酮的偶联，并以其中的偶联产物为原料，经水解脱羧，ＮａＢＨ↓［４］还原，ＣＦ↓［３］ＣＯＯＨ关环，合成了四氢呋喃类高效ＰＡＦ拮抗剂（反）－２，５－二（３，４，５－三甲氧基）苯基四氢呋喃及其类似物（反）－２，５－二（３，４－二甲氧基苯基）四氢呋喃。本发明专利技术首次使用电解偶联的方法，以芳基β－酮酸酯及芳基β－二酮为原料，高产率地实现了对称结构分子的构筑，本发明专利技术操作简便、产物易于分离纯化、收率高，为具有对称结构的天然木脂素、四氢呋喃类高效ＰＡＦ拮抗剂及其类似物的合成提供了新的合成途径。
【技术实现步骤摘要】
,3－二羰基化合物的电解氧化偶联及四氢呋喃类高效paf拮抗剂(反)－2,5－二 ...的制作方法
本专利技术属有机合成领域。
技术介绍
1、芳基-1，3-二羰基化合物的偶联活性亚甲基化合物的偶联是有机合成中形成碳-碳键的重要方法之一，其产物一般为对称的多官能团化合物，通过对该类化合物的多个活性部位进行结构修饰可合成多类活性物质。其偶联最常见的是化学偶联法，可用乙醚(乙二醇二甲醚)为溶剂，利用强碱Na(NaH，NaOEt，LDA等)使活性亚甲基生成碳负离子，再用弱氧化剂I2、CuBr2及AgNO3等将碳负离子转化为自由基后二聚得到偶联产物。由于多甲氧基芳基β酮酸酯的偶联产物具有天然木脂素类化合物的基本骨架，在一些具有对称结构的天然木脂素如介二氢愈创木脂酸及五味子甲素的合成中，往往将多甲氧基芳基β-酮酸酯的偶联反应作为关键步骤。用电化学的方法，在KI-CH3CN体系中可实现丙二酸二乙酯钠盐的偶联，在KI(NaI)-乙醇(甲醇)体系中可实现丙二酸酯、氰乙酸酯的偶联，而已报道的芳基β-酮酸酯的偶联方法均为化学偶联法。2、关于PAF及PAF拮抗剂PAF是血小板活化因子(Platelet Activating Factor)的简称，是一种由血小板和多种炎症细胞产生的内源性脂类介质，依靠动力学原理通过免疫球蛋白E的嗜碱细胞释放，对血小板具有强有力的激活和凝聚作用，是血压下降和支气管收缩的重要诱因，同时还能引发消化系统和生殖系统炎症，导致溃疡。具有PAF受体拮抗活性的化合物，大致可分为PAF结构类似物(如SRI63-119)、天然PAF拮抗剂(如银杏苦内酯B)及合成的非PAF类化合物等三类。合成的非PAF类化合物中的2，5-二芳基四氢呋喃类PAF拮抗剂，由于其结构简单，容易合成，对其构效关系了比较深入的研究。人们以天然化合物veraguensin为先导，完成了一系列木脂素的合成，其构效关系研究表明 (1)芳环上甲氧基取代的数目与活性有关，三甲氧基的活性高于二甲氧基的活性；(2)呋喃环上反式构型的活性高于顺式构型的活性；(3)当2，5-位为反式，3、4位不存在甲基时，其活性较3、4位有甲基时活性高。其中筛选到最具有代表性的化合物为(反)-2，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)四氢呋喃(其代号为L-652731)，表现出良好的抗PAF活性，抑制人及兔血小板聚集的IC50＝2×10-8mol/L。3、四氢呋喃类PAF拮抗剂的合成由于该类化合物具有显著的PAF活性及简单的结构，其合成引起了人们的广泛关注，其中具有代表性的主要有以下两种合成方法一是以2，3-二氢呋喃为原料，向呋喃环引入芳基；二是以1，4-丁二酮为原料，经还原、闭环等步骤合成目标分子。(1)、2，3-二氢呋喃的二芳基化反应 a2.5％Pd(OAc)2，2.5％Ph3P，1N n-BuNCl，3N KOAc，DMF，rt～80℃；b3～4％Pd(OAc)2，9％Ph3P，2N Ag2CO3，CH3CN，80℃. (2)、1，4-丁二醇的闭环反应 该方法最关键的步骤是如何构筑1，4-二芳基丁二酮的骨架，骨架的构筑方法主要有以下几种a、芳酮的烷基化反应 b、芳酮的偶联反应 c、芳醛与芳基乙酮的合成 d、芳醛与芳基乙烯酮的反应 上述合成方法各有特点，但多存在反应条件苛刻，分离困难，原料难得，收率较低，难于产业化等缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的是利用电解氧化偶联的方法高产率地实现芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的偶联反应，并以偶联产物为原料，经水解脱羧，简便地构筑1，4-二芳基丁二酮的基本骨架，再经还原、酸性关环实现四氢呋喃类高效PAF拮抗剂及其类似物的合成，为四氢呋喃类PAF拮抗剂的合成提供新的合成思路。本专利技术以芳基β-酮酸酯(1a-1d)及芳基β-二酮(1e)为原料，用电解氧化的方式实现了芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的偶联(2a-2e)，并以其中的偶联产物(2c-2d)为原料，经水解脱羧，NaBH4还原，CF3COOH关环，合成了四氢呋喃类高效PAF拮抗剂(反)-2，5-二(3，4，5-三甲氧基)苯基四氢呋喃(5d)及其类似物(反)-2，5-二(3，4-二甲氧基苯基)四氢呋喃(5c)。具体的合成路线如下所示 本专利技术是通过如下的步骤合成的(1)、芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的偶联以芳基β-酮酸酯(1a-1d)及芳基β-二酮(1e)为原料，用KI-NaI为间接电解质，丙酮为溶剂，用铂电极在-5℃条件下电解，控制电流为1A，电解大约5～6h，反应完成后经简单后处理得白色晶体(2a-2e)，收率为80.1～94.8％。(2)、1，4-二(多甲氧基苯基)丁二酮(3c-3d)的制备以偶联产物(2c-2d)为原料，用5％的NaOH溶液在100℃条件下加热水解、脱羧，反应约需6～7h。经氯仿萃取，干燥脱溶剂后的残余物经氯仿重结晶得白色晶体。收率43.3～48.5％。(3)、1，4-二(多甲氧基苯基)丁二醇(4c-4d)的制备以1，4-二(多甲氧基苯基)丁二酮(3c-3d)为原料，在室温下，于THF-CH3OH(V/V＝3∶1)混合溶液中分批加入NaBH4，反应完成后，用稀冷盐酸分解未反应完的NaBH4，经后处理所得粗产品不经纯化处理，直接用于下步反应。(4)、(反)-2，5-二芳基-四氢呋喃(5c-5d)的制备以1，4-二(多甲氧基苯基)丁二醇(4c-4d)为原料，以CHCl3为溶剂，冰浴下，缓慢滴加CF3COOH的CHCl3溶液，搅拌，反应完毕后的粗产品可通过乙醚或石油醚重结晶纯化得白色晶体，收率85.1％～90.0％。本专利技术的有益效果本专利技术使用电解偶联的方法首次高产率地实现了芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的偶联，方便地实现了对称分子骨架的构筑，并以此为关键步骤，通过对电解偶联产物的进一步转化合成了四氢呋喃类高效PAF拮抗剂(反)-2，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)四氢呋喃及其类似物(反)-2，5-二(3，4-二甲氧基苯基)四氢呋喃。本专利技术为具有对称结构的天然木脂素、四氢呋喃类高效PAF拮抗剂及其类似物的合成提供了新的合成途径，且本专利技术步骤简洁、操作简便、产物易于分离纯化、收率高。以下由实施例对本专利技术做进一步的说明，该专利技术并不受所举实施例的局限。具体实施例方式实施例包括芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的偶联反应，四氢呋喃类高效PAF拮抗剂(反)-2，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)四氢呋喃及其类似物(反)-2，5-二(3，4-二甲氧基苯基)四氢呋喃的合成。1芳基β-酮酸酯及芳基β-二酮的偶联一般方法在筒形无隔膜电解槽内，加入50mmol芳基β-酮酸酯(1a-1d)或芳基β-二酮(1e)，80mL无水丙酮，1.0gKI和0.5gNaI，用两块Pt箔(相距5mm，面积2.5×cm2)为电极，在-5℃条件下，控制一定的电压使电流为1A，即电流密度为80mA/cm2，均匀搅拌，直至TLC检测反应完全，约需5～6h，蒸去溶剂，残留物溶于50mL 1mol/L Na2S2O3溶液中，用乙醚提取，无水Na2SO4干燥，脱溶剂后所得粗品以丙酮重结晶得白色晶体(2a-2e)，收率为80.1～94.8％。2，3-二苯甲酰基-1，4-丁二酸二乙酯(2a)C22H22O6(M＝382.41本文档来自技高网...
【技术保护点】
芳基－１，３－二羰基化合物的电解氧化偶联及四氢呋喃类高效ＰＡＦ拮抗剂（反）－２，５－二（３，４，５－三甲氧基苯基）四氢呋喃及其类似物的合成方法，包括以下合成步骤：（１）芳基β－酮酸酯及芳基β－二酮的电解氧化偶联：以芳基β－酮酸酯及芳基β－二酮为原料，用ＫＩ－ＮａＩ为间接电解质，丙酮为溶剂，用相距５ｍｍ，面积２．５×ｃｍ↑［２］铂电极在－５℃条件下电解，控制电流为１Ａ，电解５～６ｈ，其中，原料、催化剂、溶剂的配比为：芳基β－酮酸酯或芳基β－二酮∶ＫＩ∶ＮａＩ∶丙酮＝５０ｍｍｏｌ∶１ｇ∶０．５ｇ∶８０ｍＬ；（２）水解脱羧制备１，４－二（多甲氧基苯基）丁二酮：以（１）的偶联产物２，３－二（３，４，５－三甲氧基－苯甲酰基）－１，４－丁二酸二乙酯及２，３－二（３，４－二甲氧基－苯甲酰基）－１，４－丁二酸二乙酯为原料，与５％的ＮａＯＨ溶液混合后在１００℃的油浴中加热搅拌，反应需６～７ｈ，经氯仿萃取，干燥脱溶剂后的残余物经氯仿重结晶得白色晶体，其中，原料与ＮａＯＨ摩尔配比为１∶３；（３）ＮａＢＨ↓［４］还原制备１，４－二（多甲氧基苯基）丁二醇：以１，４－二（３，４－二甲氧基－苯甲酰基）－１，４－丁二酮及１，４－二（３，４，５－三甲氧基－苯甲酰基）－１，４－丁二酮为原料，将其溶于ＴＨＦ－ＣＨ↓［３］ＯＨ体积比Ｖ／Ｖ＝３∶１混合液中，分批加入ＮａＢＨ↓［４］，室温下搅拌，反应完成后，加入稀冷盐酸分解未反应完的ＮａＢＨ↓［４］，经二氯甲烷萃取，干燥，脱溶剂后的残余物直接用于下步反应，其中，原料、ＮａＢＨ↓［４］及ＴＨＦ－ＣＨ↓［３］ＯＨ的配比为１ｍｍｏｌ∶２ｍｍｏｌ∶１７ｍＬ；（４）ＣＦ↓［３］ＣＯＯＨ关环制备（反）－２，５－二芳基－四氢呋喃：以１，４－二（３，４－二甲氧基－苯甲酰基）－１，４－丁二醇及１，４－二（３，４，５－三甲氧基－苯甲酰基）－１，４－丁二醇为原料，将其溶于ＣＨＣｌ↓［３］中，冰浴下缓慢滴加１０％ＣＦ↓［３］ＣＯＯＨ的ＣＨＣｌ↓［３］溶液，搅拌，反应完成后的粗产品通过纯化得白色晶体，其中，原料、酸及溶剂的配比为：原料∶ＣＦ↓［３］ＣＯＯＨ∶ＣＨＣｌ↓［３］＝１ｍｍｏｌ∶１ｍｍｏｌ∶１０ｍＬ。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱洪友，刘复初，谢冰，雷泽，付正启，温晓江，木晓云，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]
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