用于稳定的多糖制剂的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于治疗关节病症诸如骨关节炎和/或与其相关的疼痛的组合物和方法。所述组合物和方法利用与至少一种稳定剂混合的第一组分，即透明质酸(“HA”)。所述组合物可包含增加所述HA的稳定性和保存期的稳定剂。在另一个实施例中，所述组合物和方法还可包含附加组分，诸如一种或多种糖胺聚糖(“GAG”)或GAG前体。GAG或GAG前体的例子可包括硫酸软骨素(“CS”)、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素和葡糖胺(“GlcN”)。

Composition and method for stable polysaccharide preparation

The present invention provides compositions and methods for treating joint disorders such as osteoarthritis and / or associated pain. The composition and method utilize the first component mixed with at least one stabilizer, namely hyaluronic acid (\HA\). The composition may include stabilizers that increase the stability and shelf life of the HA. In another embodiment, the composition and method can also contain additional components, such as one or more glycosaminoglycans (\GAG\) or GAG precursors. Examples of GAG or GAG precursors can include chondroitin sulfate (\CS\), derma sulfate, heparin, heparan sulfate, keratin sulfate, and glucosamine (\GlcN\).

【技术实现步骤摘要】
用于稳定的多糖制剂的组合物和方法本申请是申请日为2012年6月28日，申请号为201210223133.6，专利技术名称为“用于稳定的多糖制剂的组合物和方法”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术整体涉及用于治疗关节的组合物和方法。
技术介绍
骨关节炎(“OA”)是关节炎的最常见形式，该类关节炎特征在于关节的骨骼、软骨和滑膜的退行性(关节逐渐衰坏)或异常变化。OA通常特征在于相对关节表面的逐渐磨损，有时伴随导致患者疼痛、肿胀和僵硬的炎症。OA可能在关节创伤之后、关节感染之后或仅仅由于衰老，在一个或多个关节中发生。此外，有新的证据表明异常解剖结构、遗传因素和肥胖症可导致OA的早期发展。OA的治疗通常涉及运动、物理治疗、生活方式改变和止痛药的组合。对乙酰氨基酚通常为OA的一线治疗。对于轻度至中度症状而言，其效力类似于非甾族抗炎药物(“NSAID”)，如布洛芬。对于更严重的症状，NSAID可能更有效。然而，尽管NSAID更有效，但NSAID在重症病例中伴随有更大的副作用，如胃肠道出血和肾并发症。另一类NSAID，即COX-2选择性抑制剂(如Celecoxib)与NSAID效力相同，但在副作用方面并不更安全。有若干种可供局部使用的NSAID，包括双氯芬酸。通常，它们的全身副作用比口服小，且至少有一些疗效。尽管阿片类止痛药(如吗啡和芬太尼)可以改善疼痛，但频繁的不良事件之弊超过了这种有益效果，因此它们没有被常规使用。关节内类固醇注射也用于治疗OA，它们在减轻疼痛方面非常有效，尤其在表现出OA炎性特点的患者中。然而，镇痛的持续时间只限于4至6周，并存在可能包括旁侧软骨损伤的不良影响。如果疼痛减弱，可以用关节置换手术改善行动和生活质量。尚无经确证的治疗方法可减缓或治愈该病症。对于通过单纯的止痛药(如对乙酰氨基酚)或运动和物理治疗无法充分减轻疼痛的患者而言，关节内注射透明质酸(HA)提供了另一种解决症状性疼痛的治疗选择，并可以推迟进行全关节置换手术的需要。据知，OA患者体内的天然HA的浓度和分子量不足，因此认为关节注射外源HA可以补充这些分子并恢复滑液的粘弹性性质。正是这种性质起到润滑和缓冲关节的作用。还有证据表明，HA通过结合到细胞表面受体上而具有生物活性，并可以具有减轻炎症和软骨退变的作用。不管作用机理是什么，观察到在一个疗程后，镇痛持续约6个月。美国市场上的HA产品要获得这种镇痛的耐久性，其疗程可以在单次注射至需要每周注射3至5次的其他注射方式之间变化。目前，美国市场上的透明质酸(“HA”)制剂以预充式注射器中的即用液HA溶液形式商购获得。它们可以在室温下储存，并通常具有两年的保存期。尽管低至中等分子量的HA可以是有效的，但高分子量HA制剂可以具有附加的有益效果，尤其是在较高的HA浓度下。然而，溶液中的HA据知会在室温下随时间降解，这由HA分子量的减小来测定，其中HA分子量的减小会影响其作为OA治疗剂的功效。仍然需要改进的关节治疗方法和组合物，具体地讲是单独使用高分子量HA或与附加组分联合使用，以解决与目前治疗相关的稳定性和保存期问题的改进的关节治疗方法和组合物。
技术实现思路
本专利技术提供了用于治疗关节病症(如骨关节炎和/或与其相关的疼痛)的组合物和方法。本文所公开的方法和组合物一般地涉及结合至少一种稳定剂而使用第一组分即透明质酸(“HA”)来治疗关节。在一个方面，本专利技术公开了用于治疗关节病症的制剂或组合物，其中包括一种制剂。所述制剂或组合物可以是液体形式。所述制剂在室温下可以还保持稳定。此外，所述制剂可以包括透明质酸(HA)溶液。HA制剂可以是高分子量HA。分子量可以是(例如)500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900、6000kDa或更大，或源自其中的任何范围。在示例性实施例中，HA具有约1MDa至6MDa范围内的分子量。在另一个示例性实施例中，HA具有大于1MDa的分子量。此外，HA制剂可以特定浓度存在于液体、固体或冻干形式中。在一个实施例中，HA以至少约1mg/ml的液体浓度存在。在另一个示例性实施例中，HA具有至少约5mg/ml，更优选地至少约7mg/ml，更优选地至少约10mg/ml，更优选地至少约15mg/ml的液体浓度，并且在一些实施例中，浓度可以为至少约25mg/ml。在另一个实施例中，HA的浓度可以在约15mg/ml至约25mg/ml范围内。在另一方面，所述制剂或组合物包含至少一种附加组分。添加到制剂或组合物中的附加组分可以是(例如)氨基酸、氨基糖、糖醇、蛋白质、糖类、二糖、寡糖类、多糖类、核酸、缓冲剂、表面活性剂、脂质、脂质体、其他赋形剂，以及它们的混合物。其他可用的组分可以包括类固醇、抗炎剂、非甾族抗炎剂、止痛药、细胞、抗生素、抗微生物剂、抗炎剂、生长因子、生长因子片段、小分子伤口愈合促进剂、激素、细胞因子、肽、抗体、酶、分离细胞、血小板、免疫抑制剂、核酸、细胞类型、病毒、病毒颗粒、必需营养物质、矿物质、金属或维生素，以及它们的组合。另外，制剂或组合物可以包括稀释剂，如水、盐水或缓冲剂。在一个示例性实施例中，所述制剂或组合物包括至少一种稳定剂或稳定赋形剂，例如生育酚、生育酚衍生物、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖和海藻糖。稳定剂的含量范围可以为约0.1-70重量％；约0.1-50重量％、约0.1-20重量％；或约0.5-20重量％。作为另外一种选择，赋形剂存在的浓度可以在约1mg/ml至约700mg/ml范围内，更优选地在约1mg/ml至约500mg/ml范围内，更优选地在约1mg/ml至约200mg/ml范围内，更优选地在约5mg/ml至约200mg/ml范围内。在另一方面，所述制剂或组合物包括至少一种附加组分，如糖胺聚糖(GAG)，包括：如硫酸软骨素(“CS”)、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸角质素之类的GAG，或GAG前体，如葡糖胺(“GlcN”)。在一个实施例中，存在于组合物中的GAG或GAG前体的浓度可以为至少约0.1mg/ml，更优选地为至少约2mg/ml，更优选地为至少约5mg/ml，更优选地为至少约7mg/ml，更优选地为至少约20mg/ml。在另一个实施例中，GAG可以具有多种分子量，但在某些示例性实施例中，分子量在约5至1,000kDa范围内，更优选地在约6至500kDa范围内，更优选地在约7至300kDa范围内，更优选地在约8至200kDa范围内，更优选地在约9至100kDa范围内，并且最优选地在约10至80kDa范围内。在其他实施例中，GAG片段的分子量可以低于约5kDa，甚至更优选地低于约3kDa。在另一个实施例中，GAG前体可以具有约180Da的分子量。在其他实施例中，GAG本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗关节病症的组合物，包含：含有高分子量透明质酸(HA)的制剂；和至少一种稳定剂，其中所述稳定剂增强所述制剂的稳定性。

【技术特征摘要】
2011.06.30 US 13/1736581.一种治疗关节病症的组合物，包含：含有高分子量透明质酸(HA)的制剂；和至少一种稳定剂，其中所述稳定剂增强所述制剂的稳定性。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述高分子量HA的分子量在约1MDa至6MDa的范围内。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述HA以至少约1mg/ml的液体浓度存在。4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述HA是冻干的。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种稳定剂选自生育酚、生育酚衍生物、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种稳定剂为海藻糖。7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种稳定剂按所述组合物的重量计在约0.1重量%至50重量%的范围内存在。8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述制剂在室温下是稳定的。9.根据权利要求1所述的制剂，还包含至少一种附加组分。10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述附加组分选自糖胺聚糖(GAG)和GAG前体，并以约1:0.005至1:100范围内的HA与附加组分之比存在于所述组合物中。11.一种试剂盒，包括：高分子量透明质酸(HA)和至少一...

【专利技术属性】
技术研发人员：D苏，J王，BJ斯托里，
申请(专利权)人：德普伊米特克公司，
类型：发明
国别省市：美国,US