用于治疗关节的组合物和方法技术

提供了一种有效注射到病人关节内的组合物，包括：透明质酸和糖胺聚糖的混合物，其中在该混合物形成后的第一时间段内，该混合物具有适于通过注射器注射的第一粘度，以及在第一时间段后具有大于该第一粘度的第二粘度。

【技术实现步骤摘要】
本案是申请日为2011年12月27日，申请号为201110443708.0的、专利技术名称和本专利技术相同的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术一般涉及。技术背景骨关节炎(“0A”)，最常见形式的关节炎，是特征在于骨、软骨和关节的滑膜中的退行性(关节逐步衰退)或异常变化的一类关节炎。OA通常特征在于有时伴随炎症的相对关节面的进行性磨损，导致患者的疼痛、肿胀和僵硬。OA可以在对于关节的外伤后、关节的感染后，或仅仅由于衰老在一个或多个关节中发生。此外，存在异常解剖学可能促成OA的早期发展的新出现的证据。OA的治疗一般涉及锻炼或物理疗法、生活方式改变和镇痛药的组合。乙氨酚一般是用于OA的第一线治疗。对于轻度到中度症状，有效性类似于非类固醇抗炎药(“NSAID”)例如布洛芬。对于更严重的症状，NSAID可以是更有效的。然而，虽然更有效，但NSAID在严重病例中伴随更大的副作用，例如胃肠出血和肾并发症。另一类NSAID，C0X-2选择性抑制剂(例如塞来 昔布)与NSAID同样有效，但就副作用而言并非更安全。存在可用于局部使用的几种NSAID，包括双氯芬酸。一般地，它们具有比经口施用更少的全身副作用和至少某些疗效。虽然阿片样物质镇痛药，例如吗啡和芬太尼，改善疼痛，但这种利益被频繁的不利事件超过并且因此它们常规不使用。关节内类固醇注射也在OA治疗中使用，并且它们在提供疼痛缓解方面非常有效。然而，疼痛缓解的持久性限制于4-6周，并且存在可以包括侧突软骨损害的不良反应。如果疼痛变得虚弱，那么关节置换手术可以用于改善活动性和生活质量。不存在减慢或逆转该疾病的证明治疗。对于从简单疼痛缓解剂如乙氨酚或从锻炼和物理疗法未获得足够疼痛缓解的患者，透明质酸(HA)的关节内注射提供另一个治疗选项，以解决有症状的疼痛且延迟关于全关节置换手术的需要。已知天然HA的浓度在患有OA的个体中是缺乏的，并且因此外源HA的关节注射认为补充这些分子且恢复滑液的粘弹性特性。正是这种特性负责润滑且缓冲关节。还存在HA通过与细胞表面受体结合具有生物学活性且在减轻炎症中可能具有作用的证据。不依赖于作用机制，对于在治疗过程后约6个月观察到疼痛缓解。在美国市场上关于HA产品的治疗过程可以范围为单次注射产品到需要3 - 5次每周注射的其他，以达到疼痛缓解的这种持久性。存在关于使用与一种或多种GAG组合的HA用于治疗OA关节的改善的方法和组合物的需要，且特别是用于治疗关节的改善的方法和组合物的需要，以解决与OA有关的疼痛和结构退化。
技术实现思路
本专利技术一般提供了用于治疗关节状况例如骨关节炎和/或与之相关的疼痛的组合物和方法。在一个实施方案中，提供了用于治疗关节的试剂盒，且包括包含透明质酸(“HA”)的第一种组分、包含冻干的糖胺聚糖(“GAG”)的第二种组分、和用于注射第一种和第二种组分的混合物的注射器。虽然可以使用各种GAG，但在一个实施方案中，GAG包含硫酸软骨素。试剂盒还可以包括第三种组分例如葡糖胺，在某些实施方案中，其可以是冻干的。组分的组成可以改变。在一个实施方案中，当第一种和第二种组分组合以形成混合物时，第一种和第二种组分以按重量计在约1:0.005 - 1:100范围中的第一种组分与第二种组分比值存在于混合物内。在其他方面，透明质酸可以是冻干的。在一个示例性实施方案中，透明质酸具有在约I百万道尔顿(MDa)-4 MDa范围中的分子量，和至少约5 mg/ml、且更优选至少约7 mg/ml的浓度。试剂盒还可以包括第三种组分，所述第三种组分包含有效溶解第一种和第二种组分的流体。流体可以是例如水、盐水和/或缓冲液。注射器可以具有各种配置，并且在一个实施方案中，注射器具有含有第一种组分的第一个室、含有第二种组分的第二个容器、和配置为将第二种组分注射到第一个室中的活塞，以混合第一种和第二种组分。在另一个实施方案中，第二种组分可以被置于容器内，并且注射器可以包括含有第一种组分的第一个室和用于使容器与注射器这样可去除地偶联的连接器，从而使得可滑动地被置于注射器的第一个室中的活塞可以将第一种组分注射到容器内，以混合第一种和第二种组分。在其他方面，提供了用于治疗关节的方法，并且包括组合包含透明质酸的第一种组分与包含冻干的糖胺聚糖的第二种组分，以形成混合物，并且将混合物注射到关节内。糖胺聚糖可以是例如硫酸软骨素。试剂盒还可以包括第三种组分，例如葡糖胺。在某些方面，如果存在的话，葡糖胺可以是冻干的。当组分组合时，混合物的粘度小于在组合前透明质酸的粘度。在另一个实施 方案中，透明质酸是冻干的，并且第一种和第二种组分在组合第一种和第二种组分以形成混合物之前或过程中溶解。第一种和第二种组分可以例如在小瓶中组合且抽取到注射器内，这可以用于将混合物注射到关节内。在一个示例性实施方案中，第一种和第二种组分在形成混合物后，例如在混合物形成的约30分钟内抽取到注射器内。在另一个实施方案中，第一种组分被置于注射器中的第一个室内，并且第二种组分被置于注射器中的第二个室内，并且组合第一种和第二种组分包含将第一种组分注射到第二个室内。在另外一个实施方案中，组合第一种和第二种组分包含使具有第一种组分被置于其中的容器与具有第二种组分被置于其中的注射器偶联，并且将第二种组分从注射器注射到容器内。第一种组分可以具有各种浓度和分子量，但在一个实施方案中，浓度是至少约5mg/ml,并且更优选至少约7 mg/ml,并且分子量在约I MDa - 4 MDa范围中。在一个示例性实施方案中，第一种和第二种组分以约1:0.005 - 1:100的比值存在于混合物内。【附图说明】在本文中已包括了附图，从而使得上述特征、优点和目的将变得明确且可以详细了解。这些附图构成说明书的部分。然而，应当指出附图举例说明示例性实施方案且不应解释为限制范围。图1是用于与本专利技术的组合物和方法一起使用的混合和递送系统的一个实施方案的透视图；和 图2是用于与本专利技术的组合物和方法一起使用的混合和递送系统的另一个实施方案的透视图。【具体实施方式】一般而言，本专利技术提供了用于治疗关节状况例如骨关节炎和/或与之相关的疼痛的组合物和方法。该组合物和方法利用与冻干的第二种组分组合的第一种组分，即透明质酸(“HA”)，所述第二种组分对于至少暂时减少HA的粘度有效。在一个示例性实施方案中，第二种组分是一种或多种糖胺聚糖(“GAG”)，例如硫酸软骨素(“CS”)包括CS4和/或CS6、硫酸皮肤素、肝素、硫酸类肝素和硫酸角质素。组合物可以任选包括其他关节补充物，例如葡糖胺(“GlcN”)。已发现冻干的GAG的使用具有至少暂时减少HA的粘度的作用，从而使得由冻干的GAG和HA形成的组合物具有(至少暂时)明显小于单独HA的粘度的粘度。虽然希望使用高分子量和高浓度的HA，但HA的粘度随着分子量和浓度增加而明显增加。因此，HA —般以低分子量和浓度使用，以允许手术中混合，或HA在制造过程中混合。在其预期使用的时间之前例如在制造时混合HA可以呈现关于HA组合物的稳定性和贮存期限的问题。冻干的GAG至少暂时有效减少HA的粘度的发现使得能够使用高分子量和浓度的HA，从而允许其与GAG手术中混合，即在手术前立即或在手术过程中混合，并且从而消除任何组合物稳定性和贮存期限问题。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种有效注射到患者关节内的组合物，包括： 透明质酸和糖胺聚糖的混合物，其中在该混合物形成后的第一时间段内，该混合物具有适于通过注射器注射的第一粘度，以及在第一时间段后大于该第一粘度的第二粘度。

【技术特征摘要】
2010.12.28 US 12/9799811.一种有效注射到患者关节内的组合物，包括: 透明质酸和糖胺聚糖的混合物，其中在该混合物形成后的第一时间段内，该混合物具有适于通过注射器注射的第一粘度，以及在第一时间段后大于该第一粘度的第二粘度。2.权利要求1的组合物，其中糖胺聚糖包含硫酸软骨素。3.权利要求1的组合物，还包括含葡糖胺的第三组分。4.权利要求1的组合物，其中糖胺聚糖是冻干的。5.权利要求1的组合物,其中透明质酸具有至少约1.0 MDa的分子量。6.权利要求1的组合物，其中透明质酸具有约1.0 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：J王，D苏，J罗佩斯，
申请(专利权)人：德普伊米特克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US