用于关节内粘弹性补充的方案制造技术

本发明专利技术涉及用于关节内粘弹性补充的方案。具体地，本发明专利技术提供一种粘弹性补充装置，包括包含6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75、8、8.25、8.5、8.75、9、9.25、9.5、9.75或10ml的粘弹性补充剂的注射器，其中所述粘弹性补充剂是hylan G-F 20。本发明专利技术利用较少次注射提供了高于多次注射明显的优点，包括避免了副作用、降低了成本和较好的患者顺应性。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为200580045353.2，申请日为2005年12月20日，专利技术名称为“用于关节内粘弹性补充的方案”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及风湿病学和整形外科。更具体而言，本专利技术涉及通过粘弹性补充(viscosupplementation)治疗软骨组织病症(例如骨关节炎)。
技术介绍
骨关节炎(OA)为渐进性退化性疾病，特征为关节内软骨破坏、关节连接中存在的滑液变质和伴有骨赘形成的软骨下骨质硬化。患有OA的患者通常表现出严重的疼痛，其影响了它们日常生活的许多方面。OA的流行随着年龄而增加，超过60％的60岁或更年长的那些人可能患有某些软骨异常(Bjelle(1982)Scand.J.Rheumatol.Suppl.,43:35-48)。OA已经成为关节炎中花费最高的形式，总计占西方国家国民生产总值达1-2.5％(Reginster(2002)Rheumatology,41(Suppl.1):3-6)。滑液润滑和保护关节内的关节面。该液体主要由高分子量的多糖透明质烷(HA，透明质酸的钠盐，也称为透明质酸钠)。在正常人滑膜关节液体中HA的浓度为约3mg/ml。HA由N-乙酰葡糖胺和葡萄糖醛酸钠的重复二糖单元组成(图1)。在正常的关节滑液中的HA包含12,500个二糖单元，总分子量(MW)为5MDa(Balazs等(1993)J.Rheumatol.Suppl.,39:3-9)。在OA患者中，滑液中HA的浓度和MW降低，导致保护软骨的液体的能力的减少。已经表明，关节内注射包含高分子量HA的弹粘性溶液可恢复患病关节的正常内环境稳定。这一过程，称为粘弹性补充，已证实可有效地减少疼痛和增加关节功能(参见，例如Balazs等(1993)J.Rheumatol.Suppl.,39:3-9；Wobig(1998)Clin.Ther.,20(3):410-423)。许多基于HA粘弹性补充剂为市售的，且新产品正在研究中。粘弹性补充剂在许多特性方面不同，若有的话，包括，例如，HA的来源(动物-衍生的或细菌)，HA的浓度和MW，使用的类型和化学交联度。通常，大部分粘弹性补充剂包含5-15mg/ml HA，一旦注射具有的存留半衰期为几小时至几天。将这样的粘弹性补充剂以2-3ml单位容积注射到膝中，每隔一周分别注射三至五次。在某些情况下，疼痛缓解可发生在几天内，连续持续几周，通常持续几个月，甚至达到一年。例如，已经证实，在每周给药，三次(每次2ml)(hylan G-F 20；Genzyme Corp.,Cambridge,MA)的膝粘弹性补充比在6个月内用非甾体抗炎药(NSAIDs)的连续口服加关节穿刺术的治疗(Adams等(1995)Osteoarthritis and Cartilage,3:213-225)至少要好，或较好，且比生理盐水安慰剂或关节穿刺术对照更有效(Moreland(1993)Am.Coll.Rheumatol.(57th Ann.Sci.Meeting,Nov.7-11,San Antonio,TX),165；Wobig(1998)Clin.Ther.,20(3):410-423)。连续多次注射被认为对于延长治疗骨关节炎疼痛的(六个月或一年)效果是必需的，主要是因为大部分粘弹性补充剂的存留半衰期短(Peyron(1993)J.Rheumatol.,20(Suppl.39):10-15)。例如，如在兔子中测定时，1％具有平均MW为1.7-2.6MDa的HA的关节内存留半衰期为11小时。当HA的MW增加时，存留半衰期也延长(例如，其中HA的平均MW为6MDa的1％hylan A具有的半衰期为1.2±1天)。然而，即使是不溶性凝胶，例如包含0.4％HA的hylan B，具有7.7±1天的相对短的存留半衰期。按照半衰期数据，对于减少OA疼痛而言，与二次2ml注射相比，将三次2ml的注射入OA膝中证实可显著地更有效(Scale等(1994)Curr.Ther.Res.,55(3):220-232)。对于用治疗患有髋部OA的患者，推荐剂量为一次2ml注射，如果没有感受到足够的疼痛缓解，可在一至三月内进行第二次任选的注射给药(Chevalier(2000)Am.Coll.Rheumatol.(64th Annual Scientific Meeting,Oct.30-Nov.3,Philadelphia,PA))。在髋部OA患者中，截止三个月(研究的持续时间)内，在大多数登记得患者中，以2ml单次关节内注射显示出即刻的和持续的症状疗效。还没有研究与多次注射2-3ml或单次注射2ml相比，用更少次注射较大体积的粘弹性补充剂例如(例如4、6ml或更多)是否可提供相等的或较好的功效。就目前已知的而言，使用较大体积可造成局部副作用例如疼痛、肿胀和渗出的危险。DurolaneTM(Q-Med AB,Uppsala,Sweden)为被推荐以3ml注射一次的唯一粘弹性补充剂。其为环氧交联的粘弹性补充剂，具有较长报告的半衰期(4周)和较高的HA(20mg/ml)。延长的保留时间被认为使注射次数减少。然而，单次注射DurolaneTM没有证实高于安慰剂的统计学益处(Altman等(2004)Osteoarthritis and Cart.,12:642-649)。这样，在本专利技术之前，还不知道单次注射基于HA的粘弹性补充剂，尤其是一种具有短保留期的，是否可产生想要的长期治疗效果。利用较少次注射提供了高于多次注射明显的优点，包括避免了副作用、降低了成本和较好的患者顺应性。仍旧存在研究新的粘弹性补充治疗的需要，其能提供对OA患者的有效缓解，而不需要多次注射。
技术实现思路
本专利技术提供用于治疗关节病症和用于减少与此病症有关的疼痛和不适的的方法和组合物。这种病症的实例包括骨关节炎和关节损伤。本专利技术是，至少部分是，基于发现了单次关节内注射较大体积的粘弹性补充剂可提供相当于小体积连续注射产生的长期治疗益处。在进行与本专利技术有关的研究中，一组膝OA患者接受如下标准顺序的治疗：在三周期间内，在膝部，注射三次，每次2ml；而另一组接受在同等条件下的6ml的单次注射。出人意外地是，如在治疗后26周评价，发现治疗效果在两组中是相当的。因此，单次注射较大体积的粘弹性补充例如可以和几次小体积注射同样有效，而保持了良好的安全特性。因此，本专利技术提供用基于HA的粘弹性补充剂用于关节内粘弹性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种粘弹性补充装置，包括包含6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75、8、8.25、8.5、8.75、9、9.25、9.5、9.75或10ml的粘弹性补充剂的注射器，其中所述粘弹性补充剂是hylan G‑F 20。

【技术特征摘要】
2004.12.30 US 60/640,7491.一种粘弹性补充装置，包括包含6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、
7.5、7.75、8、8.25、8.5、8.75、9、9.25、9.5、9.75或10ml的粘弹性
补充剂的注射器，其中所述粘弹性补充剂是hylan G-F 20...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·巴约尔，
申请(专利权)人：建新公司，
类型：发明
国别省市：美国;US