氘代集落刺激因子-1受体（CSF-1R）抑制剂制造技术

本文公开了下式的氘代化合物，所述氘代化合物可用作集落刺激因子1受体抑制剂(“CSF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氘代集落刺激因子
‑
1受体(CSF
‑
1R)抑制剂
[0001]本申请要求2020年12月23日提交的美国临时申请号63/129,939和2021年7月28日提交的美国临时申请号63/226,549的优先权权益，将所述临时申请出于任何目的通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0002]药物通常可能具有差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性，从而阻碍其更广泛的用途或限制其在某些适应症中的用途。差的ADME特性也可能是临床试验中药物候选物失败的主要原因。尽管在一些情况下可以采用配制品和前药策略以改善某些ADME特性，但是这些方法通常无法解决许多药物和药物候选物存在的根本ADME问题。
[0003]一个此类问题是快速代谢，其引起许多药物从身体中快速清除
‑
否则所述药物将在治疗疾病方面非常有效。快速药物清除的可能解决方案是频繁给药或高剂量给药以获得足够高的血浆药物水平。然而，这种方法具有潜在的缺点，包括患者对给药方案的依从性较差、剂量越大副作用越严重以及治疗成本增加。快速代谢的药物也可能将患者暴露于不希望的毒性代谢物或反应性代谢物。
[0004]毒性代谢物或生物反应性代谢物的降解也可能是一个问题，导致一些接受药物的患者经历毒性，或者对安全给药的限制，使得患者接受次优量的活性药剂。有时，改变给药间隔或配制方法可以有助于降低临床不良反应，但是通常此类不希望的代谢物的形成是化合物代谢固有的。
[0005]活生物体中的酶(诸如醛氧化酶)可以导致不想要的代谢降解。醛氧化酶(AO)是含胞质钼的酶，涉及许多药物的生物转化。由AO介导的代谢代表的挑战是由几种重叠因素驱动的，包括酶的复杂生物学以及作为AO底物的结构基序(例如，氮杂杂环化合物和酰胺)的广泛使用。参见例如，Manevski,N.等人,Metabolism by Aldehyde Oxidase:Drug Design and Complementary Approaches to Challenges in Drug Discovery,J.Med.Chem.2019,62,10955
‑
10994。此外，AO介导的代谢的差异(不仅在物种之间，而且还在个体之间)也有助于暴露的可变性并且使人剂量选择复杂化。
[0006]虽然简单地避免易受AO代谢影响的底物的策略可能似乎很有吸引力，但是这将不切实际地消除了广大潜在的药核(pharmacore)。因此，已经提出了各种策略来调节药物化合物的潜在AO代谢。这些策略包括试图阻止AO反应(例如，与AO抑制剂结合施用化合物)；试图降低AO反应的速率；以及使用AO代谢物作为新型支架或前药的灵感。参见例如，Manevski等人。此外，为了停止或减轻药核的AO代谢，必须确定AO与药核之间的反应位点。Manevski等人提供了减轻AO代谢的建议策略的表，诸如阻断AO反应的位点、将碳用杂原子替代、将氮用碳替代、去除芳香性、降低环大小、动力学氘代同位素效应(“KDIE”)和减少logD；但是在每个实例中AO降解位点的知识是至关重要的。参见Manevski等人的表4。这些策略均包括基于实验室测试来预测人体清除率的补充措施。换言之，对于普通技术人员来说，没有可预测的方法来了解任何一种建议的策略是否将能够开发出针对特定靶标的药物，出于其预期目的维持药物的预期效果(例如，高功效、靶结合或生物利用度)，同时还减轻AO降解，而无需
使用适当的生物样品进行大量测试。

技术实现思路

[0007]令人惊讶地发现，用氘取代的如WO 2017/015267中所示的CSF
‑
1R抑制剂化合物可以改善ADME特性。在本公开文本的一些方面，在特定位置处用氘取代的CSF
‑
1R抑制剂化合物具有改善的ADME特性，特别是对AO降解的显著抗性，因此潜在地改善药物功效和体内药物的暴露。本文公开了对体内酶促降解具有抗性的氘代集落刺激因子
‑
1受体抑制剂(“CSF
‑
1R抑制剂”)。本公开文本的CSF
‑
1R抑制剂是能够穿透血脑屏障以到达中枢神经系统(CNS)的小分子化合物。因为这些化合物能够有利地穿透血脑屏障(在神经适应症中高度希望的特性)，所以所述化合物需要能够展现出足够的吸收、代谢、分布和排泄(ADME)特性，以确保适当的给药。代谢问题可以包括快速代谢以及代谢降解，这二者均可以导致活性药剂的毒性和/或次优给药。
[0008]本公开文本涉及氘代CSF
‑
1R抑制剂并且涉及氘代CSF
‑
1R抑制剂和包含CSF
‑
1R抑制剂的药物组合物治疗疾病的用途，所述抑制剂和所述药物组合物作为CSF
‑
1R抑制剂治疗疾病具有令人惊讶地降低的AO降解和高的功效。
[0009]此类化合物包括式(I)的化合物：和/或或其立体异构体、光学异构体、外消旋和非对映异构体混合物和/或药学上可接受的盐，其中：所述虚线表示任选的双键；X1是C、N或CR7；X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地选自N、NR7或CR7；X8和X9各自独立地选自N或C；其中每个R7独立地选自H、D、(C1‑
C
10
)烷基、(C3‑
C
10
)环烷基、(C2‑
C9)杂环烷基、(C6‑
C
14
)芳基、(C2‑
C9)杂芳基、(C2‑
C
10
)烷基炔基、(C1‑
C
10
)烷基胺、((C1‑
C
10
)烷基)2胺、(C2‑
C
10
)炔基胺、C(O)
‑
、(C1‑
C
10
)烷基
‑
C(O)O
‑
、COOH
‑
(C1‑
C
10
)烷基
‑
、COOH
‑
(C3‑
C
10
)环烷基
‑
、(C1‑
C
10
)烷氧基
‑
、R8‑
(C1‑
C
10
)烷基
‑
、R8‑
(C3‑
C
10
)环烷基、R8‑
(C2‑
C9)杂环烷基、R8‑
(C6‑
C
14
)芳基、R8‑
(C2‑
C9)杂芳基、R8‑
(C2‑
C
10
)烷基炔基、R8‑
(C1‑
C
10
)烷基胺、R8‑
((C1‑
C
10
)烷基)2胺、R8‑
(C2‑
C
10
)炔基胺、R8‑
C(O)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：和/或其立体异构体、光学异构体、外消旋和非对映异构体混合物和/或药学上可接受的盐，其中：所述虚线表示任选的双键；X1是C、N或CR7；X2、X3、X4、X5、X6、X7各自独立地选自N、NR7或CR7；X8和X9各自独立地选自N或C；其中每个R7独立地选自H、D、(C1‑
C
10
)烷基、(C3‑
C
10
)环烷基、(C2‑
C9)杂环烷基、(C2‑
C9)杂芳基、(C2‑
C
10
)炔基胺、(C1‑
C
10
)烷基
‑
C(O)O
‑
、(C1‑
C
10
)烷氧基
‑
、R8‑
(C2‑
C9)杂环烷基、R8‑
(C2‑
C9)杂芳基、R8‑
(C2‑
C
10
)烷基炔基、R8‑
(C2‑
C
10
)炔基胺、R8‑
(C1‑
C
10
)烷氧基
‑
、R8‑
(C2‑
C9)杂环烷基
‑
O
‑
、卤基、氰基、H2N
‑
、(CH3)HN
‑
、(CH3)2N
‑
、R8C(O)
‑
、F3C
‑
、F2HC
‑
、CH3F2C
‑
、FH2C
‑
、CH3FHC
‑
和(CH3)2FC；其中R8各自独立地选自H、(C1‑
C
10
)烷基、(C2‑
C9)杂环烷基、(C1‑
C
10
)烷基胺、(C1‑
C
10
)烷基
‑
C(O)O
‑
、(C1‑
C
10
)烷氧基
‑
、HO
‑
、卤基、(CH3)2N
‑
和H2N
‑
；其中每个(C1‑
C
10
)烷基、(C2‑
C9)杂芳基或(C2‑
C9)杂环烷基进一步任选地被一至四个选自以下的基团取代：氘、(C1‑
C
10
)烷基或(C1‑
C
10
)烷基胺；T1、T2和T3各自独立地选自N或CR
10
；其中每个R
10
独立地选自H、D、(C1‑
C
10
)烷基、(C3‑
C
10
)环烷基、(C1‑
C
10
)烷基胺、((C1‑
C
10
)烷基)2胺、(C2‑
C
10
)炔基胺、(C1‑
C
10
)烷基
‑
C(O)O
‑
、COOH
‑
(C1‑
C
10
)烷基
‑
、COOH
‑
(C3‑
C
10
)环烷基
‑
、(C1‑
C
10
)烷氧基
‑
、R
10A
‑
(C1‑
C
10
)烷基
‑
、R
10A
‑
(C1‑
C
10
)烷基胺、R
10A
‑
((C1‑
C
10
)烷基)2胺、R
10A
‑
(C2‑
C
10
)炔基胺、R
10A
‑
C(O)
‑
、R
10A
‑
(C1‑
C
10
)烷基
‑
C(O)O
‑
、R
10A
‑
(C1‑
C
10
)烷氧基
‑
、HO
‑
和卤基、氰基、H2N
‑
、(CH3)HN
‑
、(CH3)2N
‑
、R
10A
R
11
N
‑
、R
10A
R
11
N(O)C
‑
、R
10A
(R
11
C(O))N
‑
、R
10A
R
11
NC(O)O
‑
、R
10A
C(O)
‑
、R
10A
R
11
NC(O)R
10A
N
‑
、(C1‑
C
10
)烷基
‑
OC(O)R
10A
N
‑
、F3C
‑
、F2HC
‑
、CH3F2C
‑
、FH2C
‑
、CH3FHC
‑
、(CH3)2FC
‑
；其中R
10A
和R
11
各自独立地选自H、D、(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)烷基胺、((C1‑
C
10
)烷基)2胺、(C1‑
C3)炔基胺、(C1‑
C
10
)烷基
‑
C(O)O
‑
、COOH
‑
(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)烷氧基
‑
、(C1‑
C
10
)烷氧基
‑
(C1‑
C
10
)烷基
‑
、HO
‑
、卤基、(CH3)2N
‑
和H2N
‑
；其中每个(C1‑
C
10
)烷基进一步任选地被一至四个选自以下的基团取代：D、(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)烷基胺、((C1‑
C
10
)烷基)2胺、(C1‑
C
10
)烷氧基
‑
、(C1‑
C
10
)烷氧基
‑
(C1‑
C
10
)烷基
‑
、HO
‑
、卤基或H2N
‑
Y1是O、NR
12
或CR
12
R
13
；其中R
12
不存在或者R
12
和R
13
各自独立地选自H、D、(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)烷基胺、((C1‑
C
10
)烷基)2胺、(C1‑
C3)炔基胺、(C1‑
C
10
)烷氧基
‑
、(C1‑
C
10
)烷氧基
‑
(C1‑
C
10
)烷基
‑
、HO
‑
、卤基和H2N
‑
；R1和R2各自独立地选自H、D、(C1‑
C
10
)烷基、HO
‑
、卤基和H2N；R5不存在或选自H、D、(C1‑
C
10

【专利技术属性】
技术研发人员：小约翰，
申请(专利权)人：建新公司，
类型：发明
国别省市：