改善眼的自觉症状的制剂和方法技术

本发明专利技术提供一种人眼的自觉症状的改善剂，其含有：共价键合有肉桂酸氨基烷酯的透明质酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改善眼的自觉症状的制剂和方法
本专利技术涉及改善人眼的自觉症状的制剂和方法。
技术介绍
以往，眼异常的改善以外部的观察、评价(他觉所见)为中心进行判断，未重视眼的不愉快感、不适感(自觉症状)之类的出于患者的主观观点的评价。例如，作为眼的异常之一的干眼症的改善效果以泪液量的正常化、角结膜上皮的异常部位的减少之类的他觉所见为中心进行评价。实际上，分别地，在日本有透明质酸钠、地夸磷索钠、瑞巴派特作为干眼症的处方滴眼药而被承认；在美国有环孢素作为干眼症的处方滴眼药而被承认，作为在他觉所见的改善的基础上，还满足自觉症状的改善的药物尚没有被承认。已知有键合有疏水基团的透明质酸对于干眼症等眼的异常(例如参照日本特表2009-511423号公报)的效果，但其效果如前述那样，完全基于“他觉所见”，尚未进行自觉症状的改善乃至治疗之类的观点上的评价本身。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表2009-511423号公报
技术实现思路
专利技术要解决的问题他觉所见与自觉症状未必显示出同样的倾向，他觉所见即使良好自觉症状也有时不良，相反地，即使没有自觉症状他觉所见也有时不良。另外，现有的干眼症处方的滴眼药需要长时间地给予直至患者中其药效体现为止，症状重的干眼症患者中，存在强烈坚持长时间继续给予相同滴眼药的意思·意志本身丧失的问题，期望提供：给予开始后从初期体现药效的药剂。本专利技术的课题在于，提供用于改善人眼的自觉症状的制剂和方法。用于解决问题的方案本专利技术人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现：透明质酸(以下也称为“HA”)共价键合有肉桂酸氨基烷酯的化合物发挥改善人眼的自觉症状的效果，完成了本专利技术。即，本专利技术提供一种人眼的自觉症状的改善剂(以下也称为“本专利技术制剂”)，其含有：共价键合有肉桂酸氨基烷酯的HA。该制剂优选为溶液且以0.3％(w/v)的浓度含有共价键合有肉桂酸氨基烷酯的HA。另外，优选的是，被给予其的人是伴有干眼症的人。另外，本专利技术提供人眼的自觉症状的改善方法(以下称为“本专利技术方法”)，其包括如下步骤：对人眼给予共价键合有肉桂酸氨基丙酯的HA。该共价键合有肉桂酸氨基丙酯的HA优选以其0.3％(w/v)的溶液进行给予。另外，被给予的人优选是伴有干眼症的人。专利技术的效果根据本专利技术，提供改善人眼的自觉症状的HA基质的制剂、和使用HA基质的化合物的人眼自觉症状的改善方法。附图说明图1示出将制剂1天1次给予至模型动物的眼时的荧光素染色的程度。图2示出将制剂1天6次给予至模型动物的眼时的荧光素染色的程度。图3示出将制剂给予至人患者的眼时的自觉症状(眼的不愉快感)的变化。图4示出将制剂给予至人患者的眼时的自觉症状(干燥感)的变化。图5示出将制剂给予至人患者的眼时的自觉症状(粗糙感)的变化。图6示出将制剂给予至人患者的眼时的各种自觉症状中最差的症状的变化。图7示出将制剂给予至人患者的眼时的全部自觉症状的平均值的变化。图8示出将制剂给予至人患者的眼时的自觉症状(眼的不愉快感、干燥感)的平均值的变化。图9示出将制剂给予至人患者的眼时的荧光素染色的程度。具体实施方式本说明书中“步骤”的术语，不仅为独立的步骤，而且与其他步骤无法明确区别的情况下，只要能够达成该步骤的所期望的目的就也包含于本术语中。另外，对于组合物中的各成分的含量，组合物中相当于各成分的物质存在多个时，只要没有特别限定，是指组合物中存在的该多个物质的总计量。以下，对本专利技术的实施方式进行说明。(1)本专利技术制剂本专利技术制剂为人眼的自觉症状的改善剂乃至改善用药物，其含有：共价键合有肉桂酸氨基烷酯的HA(以下称为“本化合物”)。(1-1)本化合物作为本专利技术制剂的有效成分的本化合物为共价键合有肉桂酸氨基烷酯和HA的化合物(透明质酸衍生物)。作为“肉桂酸氨基烷酯”，例如可以举出：肉桂酸氨基乙酯、肉桂酸氨基丙酯等。其中优选肉桂酸2-氨基乙酯、肉桂酸3-氨基丙酯，特别优选肉桂酸3-氨基丙酯。可以容易地理解为，包括以下的说明的、本说明书中的“肉桂酸氨基烷酯”的术语，包含这些具体的、乃至优选的肉桂酸酯、以及能够取代为其的物质。这样的“肉桂酸氨基烷酯”共价键合而成的HA只要为以N-乙酰基-D-葡糖胺与D-葡萄糖醛酸以β1,3键键合而成的二糖单元为构成单元并且该二糖单元通过β1,4键重复键合而构成的糖胺聚糖即可，没有特别限定。另外，可以为未形成盐的游离状态，也可以形成药学上能够允许的盐。作为HA的药学上能够允许的盐，可以举出：钠盐、钾盐等碱金属离子盐、镁盐、钙盐等碱土金属离子盐；铵盐等与无机碱的盐；二乙醇胺、环己基胺、氨基酸等与有机碱的盐。作为HA盐，更优选与碱金属离子的盐，特别优选与钠离子的盐。HA可以为能够从鸡冠、脐带、软骨、皮肤等生物体的一部分提取而得到的天然物来源的HA、经过化学合成的HA、通过微生物的培养或基因工程学方法而生产的HA的任意者。需要说明的是，本化合物给予至生物体，因此，本化合物当然优选的是，作为其原料的HA也是实质上不含有以药物的形式不允许混入物质的高纯度的物质。HA的重均分子量没有特别限定，例如可以举出1万～500万。HA的重均分子量可以举出：优选为20万～300万、更优选为50万～250万。需要说明的是，HA的重均分子量可以利用特性粘度法测定。通过使这样的HA与肉桂酸氨基烷酯共价键合，可以制造本化合物。该共价键的样式也没有限定，优选肉桂酸氨基烷酯的氨基与HA的羧基进行酰胺键的样式。以下，列举该共价键为酰胺键的本化合物作为例子进行说明。本化合物中，HA中的羧基无需全部与肉桂酸氨基烷酯进行酰胺键合，也可以是其一部分进行酰胺键合。以下，将HA中存在的全部羧基中的形成酰胺键合的比率称为“导入率”(DS)。DS以HA的每个构成二糖单元的肉桂酸氨基烷酯残基的导入的比率(％)计算。例如，每个构成二糖单元导入了1个肉桂酸氨基烷酯残基的HA衍生物、以及每200个糖(以构成二糖单元计为100个)导入了1个肉桂酸氨基烷酯残基的HA衍生物的DS分别为100％和1％。作为本化合物中的优选的DS，可以举出：3～30％、更优选10～20％、进一步优选12～18％。本化合物可以通过将源自构成肉桂酸氨基烷酯的氨基烷醇(例如氨基乙醇(2-氨基乙醇等)、氨基丙醇(3-氨基丙醇等))的氨基与HA的羧基进行酰胺键合来制造。上述肉桂酸氨基烷酯为肉桂酸的羧基与氨基烷醇的羟基通过酯键键合而成的酯化合物。需要说明的是，构成肉桂酸氨基烷酯的肉桂酸也可以为具有取代基的取代肉桂酸。本化合物可以依据日本特开2002-249501号公报、WO2008/069348号小册子等中记载的方法而制造。制造方法例如只要为能够使肉桂酸氨基烷酯与HA通过酰胺键以化学方式键合的方法就没有特别限定。作为制造方法，例如可以举出：使用水溶性碳二亚胺(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺-间-对甲苯磺酸盐)等水溶性缩合剂的方法；使用N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBt)等缩合辅助剂与上述缩合剂的方法；使用4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓(DMT-MM)等缩合剂的方法；活性酯法；酸酐法等。本化合物可以预先使肉桂酸与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种人眼的自觉症状的改善剂，其含有：共价键合有肉桂酸氨基烷酯的透明质酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.26 JP 2014-2637101.一种人眼的自觉症状的改善剂，其含有：共价键合有肉桂酸氨基烷酯的透明质酸。2.根据权利要求1所述的剂，其为溶液，且以0.3％(w/v)的浓度含有共价键合有肉桂酸氨基烷酯的透明质酸。3.根据权利要求1或2所述的剂，其中，人是伴有干眼症的人。4.一种人眼的自觉症状的改善方法，其包括如下步骤：对人眼给予共价键合有肉桂酸氨基烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：山田真路，酒永千世，新井圭一郎，
申请(专利权)人：生化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP