包含高浓度生物发酵透明质酸钠的聚合物基质组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了包含高浓度生物发酵透明质酸钠的聚合物基质组合物及其用途。本发明专利技术涉及稳定的聚合物基质组合物，其包括高浓度(从大约1.5％w/w到大约3.5％w/w)的源自兽疫链球菌源的透明质酸钠和非离子的聚合物。所述聚合物基质组合物进一步包括聚乙二醇和对羟基苯甲酸甲酯，且使用医药或药典级的成分。所述聚合物基质组合物可以选择性地包括活性成分。本发明专利技术的聚合物基质组合物可以用于治疗伤口，烧伤，某些皮肤病症，阴道干燥，和用于局部、透皮递送和持续释放活性成分。

【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请要求先前提交的未决申请的权益和优先权∶2015年8月5日提交的美国专利申请号14/818,810，2015年7月23日提交的欧洲专利申请号EP15178106.9和2015年7月3日提交的加拿大专利申请号2,896,038，其公开的内容以引用的方式整体并入本文。
本专利技术涉及包含透明质酸钠的聚合物基质组合物。更具体的，本专利技术涉及包含透明质酸钠的聚合物基质组合物，所述透明质酸钠源自细菌源，且所述组合物用于治疗创口和切口，治疗疼痛，透皮递送活性成分，持续释放活性成分和制备个人润滑剂。
技术介绍
透明质酸(HA)是天然存在的黏多糖(也通常称为糖胺聚糖)。已经通过各种方法从许多组织源中将其分离，所述组织源包括玻璃体液、皮肤、关节液、血清、鸡冠、鲨鱼皮、脐带、肿瘤、来自猪皮的溶血性链球菌、鲸软骨和静脉和动脉壁。然而，HA也可以人工合成，或通过重组技术方式来制备。此外，众所周知HA也可以通过所选择的兽疫链球菌(Streptococcuszooepidemicus)菌株发酵来生产(参见颁发给Bracke等的US.Pat.No.4,517,295)，且能够轻易地转变为它的钠盐。HA分子的重复单元是由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡糖组成的二糖。因为HA在中性pH下具有负电荷，所以它是可溶于水的，在水中形成高度粘稠溶液。已知当与非离子的聚合物例如羟乙基纤维素或羟基丙基纤维素组合时，HA的级分(fraction)(包括它的钠盐)形成稳定的聚合物基质。已知这样的聚合物基质制剂可用于制备人类和动物使用的各种应用的组合物。例如，包含透明质酸钠和羟乙基纤维素的制剂先前以IonicPolymerMatrix(IPM)WoundGelfor的名称销售，其敷于创口来促进创口愈合。此外，已知以其它活性成分配制的HA聚合物基质可用作局部药物制剂，用于递送所述活性成分到皮肤真皮层下的位置。例如在US.Pat.5,897,880，US.Pat.6120,804，US.Pat.6,387,407和US.Pat.6,723,345中公开用于透皮递送活性成分的HA聚合物基质局部用活性成分制剂。以其它的活性成分配制的HA聚合物基质已知用作用于持续释放药物试剂的制剂。US.Pat.6,063,405，US.Pat.6,335,035和US.Pat.6,007,843公开用于持续释放递送活性成分的HA聚合物基质制剂。制备透明质酸钠聚合物基质制剂存在多种挑战。初始，在二十世纪八十年代仅从动物源获得的HA是市售的，且多种制剂通过注射递送，或用作眼睛中的滴剂，而不是用于针对皮肤病症的外用。用于各种制剂的所述天然HA通常是从公鸡冠中获得的。所述公鸡冠(亦称鸡冠)是禽类来源因此是动物来源。因此，已知使用来自公鸡冠的透明质酸钠所生产的透明质酸钠制剂导致过敏并携带与动物来源产品相关的其它风险，即传染动物疾病到人类的风险。因此，目前市场上可获得的经批准的包含透明质酸钠制剂的局部应用产品对于那些对动物来源的透明质酸钠过敏的病患是禁忌的。此外，由于难以生产当储存在试管中时，维持稳定性且对于正常使用不过于粘稠的制剂，透明质酸钠难以以超过1.5％w/w的高浓度配制。为此，许多销售的商用制剂具有HA或透明质酸钠的浓度远低于1％w/w，且实际上许多具有大约0.2％w/w的浓度。据专利技术人所知，目前没有销售包含超过1.5％w/w透明质酸钠的产品。当没有适当地混合和加工时，高HA或透明质酸钠浓度制剂将迅速地分解，因此在所述制剂中的HA或透明质酸钠的百分比将下降到低于容许极限(原始数量的+/-10％)，导致产品的非常短的货架寿命。因此，由于基质的不稳定，包含高浓度的透明质酸钠的制剂存在挑战。这导致在基质制剂中的不一致性和削弱透明质酸钠制剂执行它们的功能的能力。例如，当敷于创口来促进愈合时，透明质酸钠聚合物基质制剂有助于维持湿润的伤口环境，其效果取决于维持高透明质酸钠浓度的制剂。普遍认识到湿润伤口环境的维持肯定有助于伤口愈合。然而，由于它们的不稳定性和致使的透明质酸钠水平的下降随着制剂的分解而发生，高浓度透明质酸钠制剂在维持湿润环境方面是没有效果的。当配制用于递送药物时，高浓度透明质酸钠制剂的不一致性减少这样的制剂施用时允许药物扩散通过组织的能力，因此削弱它们达到治疗剂量的能力。此外，由于制剂的问题，之前以IonicPolymerMatrix(IPM)WoundGel销售的所述透明质酸钠聚合物基质制剂产品从市场撤出。因此，对用于配制包含高浓度透明质酸钠的透明质酸钠聚合物基质的方法存在需要，所述透明质酸钠聚合物基质可以被生产和商业销售。
技术实现思路
本专利技术涉及稳定的聚合物基质组合物，其优选为药物组合物，其包括获得自细菌源诸如兽疫链球菌(Streptococcuszooepidemicus)或枯草芽胞杆菌(Bacillussubtilis)源的高浓度(例如从大约1.5％到大约3.5％w/w)的透明质酸钠。从细菌源获得的透明质酸钠以下被称为“生物发酵”透明质酸钠。所述组合物进一步包括量选择性地为从大约0.1％到大约2％w/w的非离子的聚合物，聚乙二醇，对羟基苯甲酸甲酯和水。如本文使用的“稳定的”，意味着在40℃，75％相对湿度(加速稳定性条件)在至少6个月的时期，和/或在25℃，60％相对湿度(长期稳定性条件)在至少18个月的时期，所述制剂中的透明质酸钠的量相对于在所述组合物中提供的原始量没有变化超过+/-10％(w/w)℃℃。通过在药物开发领域中已知的HPLC技术可以检测透明质酸钠的量。在本专利技术的一个方面，本专利技术的所述聚合物基质组合物包括药典级(USP或Ph.Eur.)和/或医药级的组分。这些术语在下文被进一步论述。优选地，所有的组合物的组分是药典级和/或医药级。在本专利技术的另一个方面，所述聚合物基质组合物包括一定规格的组分。在一个方面，本专利技术的所述聚合物基质组合物可以用于治疗创伤、烧伤和某些皮肤病症。在本专利技术的另一个方面，所述聚合物基质组合物包括活性成分。在本专利技术的这个方面，所述聚合物基质组合物可以用于透皮递送，局部递送，和持续释放递送所述活性成分。在一些方面，所述聚合物基质组合物可以用于治疗肌肉骨骼痛。本专利技术进一步的方面涉及所述聚合物基质组合物在治疗阴道干燥中的用途。在进一步的方面，本专利技术涉及用于制备本专利技术的稳定的聚合物基质组合物的方法。具体实施方式因为产品IPMWoundGel是由天然来源的透明质酸钠(“天然透明质酸钠”)制成，并且所述测试方案不充分和原材料没有足够的质量，专利技术人确定该产品不能成功地配制。所述天然的透明质酸钠由公鸡鸡冠生产(其为动物来源)并且属于化妆品级。已发现所述天然的透明质酸钠更易于有包括来自生产设备和周围环境的微生物污染。这导致产品的微生物损坏(microbiologicalfailure)，致使所述产品不安全和没有可用性。此外，所述产品IPMWoundGel使用不足够的或不相容的级别的成分。同样，测定IPMWoundGel产品质量的测试不足以确保足够的质量的稳定产品。专利技术人出人意料地发现可以使用获得自兽疫链球菌(Streptococcuszooepidemicus)或枯草芽胞杆菌细菌菌株的生物发酵透明质酸钠有利于配制本文档来自技高网...

【技术保护点】
稳定的聚合物基质组合物，其包括∶大约1.5％w/w到大约3.5％w/w的生物发酵透明质酸钠，大约0.1％w/w到大约2.0％w/w的非离子的聚合物，聚乙二醇，对羟基苯甲酸甲酯，和水。

【技术特征摘要】
2015.07.03 CA 2896038;2015.07.23 EP 15178106.9;2011.稳定的聚合物基质组合物，其包括∶大约1.5％w/w到大约3.5％w/w的生物发酵透明质酸钠，大约0.1％w/w到大约2.0％w/w的非离子的聚合物，聚乙二醇，对羟基苯甲酸甲酯，和水。2.根据权利要求1所述的聚合物基质组合物，其中所述非离子的聚合物选自以下所组成的组：聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、共聚维酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物、山梨醇基聚合物、刺槐豆胶、瓜尔胶、麦芽糊精、乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚丙烯酰胺、聚氧化乙烯共聚合物、中和的聚丙烯酸、聚山梨醇酯、乙氧基化物、聚醇、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇(MPEG)和α，ω-二烃基-乙氧基化物或它们的混合物，优选地其中所述非离子的聚合物是纤维素衍生物羟乙基纤维素。3.根据权利要求1或2所述的聚合物基质组合物，其中所述聚乙二醇(PEG)具有的结合的乙二醇和二乙二醇的含量小于或等于0.25％w/w，和/或其中所述PEG的平均分子量是200，和/或其中具有至少为400的分子量的PEG的量少于PEG总重量的5wt％。4.根据权利要求1-3中任一项所述的聚合物基质组合物，其中所述组合物的每种组分是药典级和/或医药级的，并且选择性地，其中所述生物发酵透明质酸钠是根据欧洲药典的医药级，其具有小于或等于0.5％的核酸含量，具有小于或等于0.3％的蛋白质含量、小于或等于10cfu/g的TYMC、小于或等于0.5IU/mg的BET计数，并且测试不存在金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌和沙门氏菌；所述非离子的聚合物优选为羟乙基纤维素，所述非离子的聚合物具有少于100cfu/g的TAMC；所述聚乙二醇是PEG200级且具有小于或等于0.25％的结合的乙二醇和二乙二醇含量、少于100cfu/mL的TAMC和小于或等于10cfu/mL的TYMC；所述对羟基苯甲酸甲酯具有少于100cfu/mL的TAMC和小于或等于10cfu/mL的TYMC；和所述水是经过纯化的，其具有少于100cfu/mL的TAMC和少于0.25EU/mL的BET计数。5.根据权利要求1-4中任一项所述的聚合物基质组合物，其中在37℃、在5％的CO2存在下培养24小时后，放置在滤片上的0.1mL的所述聚合物基质组合物提供约1mm的溶解区，所述滤片放置于覆盖亚融合单层的L-939小鼠成纤维细胞的琼脂糖表面上。6.根据权利要求1-5中任一项所述的聚合物基质组合物，其中所述生物发酵透明质酸钠的存在量为2.3％w/w到2.7％w/w；所述非离子的聚合物优选为羟基纤维素，其存在量为0.5％w/w到1.5％w/w；所述聚乙二醇的存在量为2％w/w到4％w/w；和所述对羟基苯甲酸甲酯的存在量为0.1％w/w到0.3％w/w。7.根据权利要求6所述的聚合物基质组合物，其中所述生物发酵透明质酸钠的存在量为2.5％w/w；所述非离子的聚合物优选为羟乙基纤维素，其存在量为1％w/w；所述聚乙二醇的存在量为3.0％w/w；和所述对羟基苯甲酸甲酯的存在量为0.2％w/w。8.根据权利要求1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯文·德里津，贾伊·韦卢萨米，
申请(专利权)人：格莱克生物科学公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA