包含胶原和透明质酸钠的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含胶原和透明质酸且任选地包含银的药物组合物。所述组合物可以为水凝胶、垫或干粉喷雾剂形式。本发明专利技术还涉及所述垫形式的组合物的制备方法。最后，本发明专利技术涉及所述化合物在治疗皮肤损伤中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】包含胶原和透明质酸钠的药物组合物 专利
本专利技术涉及包含胶原和透明质酸钠和任选的银的药物组合物，其为水凝胶、垫 (pad)或干粉喷雾剂（dryspray)形式，可用于治疗皮肤损伤。 本专利技术还涉及垫形式的组合物的制备方法。 现有技术 透明质酸（HA) -般是最广泛应用于伤口和损害敷料领域中的聚合物之一；它是 由D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺的交替残基组成的杂多糖。 它是具有50, 000-13xl06Da分子量的直链聚合物，视其得到它的来源和所用的制 备方法而定。 实际上它存在于细胞外周凝胶、脊椎动物结缔组织基质（其中它是主要成分之 一）、关节滑液、玻璃体液和脐带中。 HA在许多结缔组织中起关键作用，控制它们的含水量和机械性能。 因此，HA在生物组织中起重要作用，尤其是作为许多组织如皮肤、腱、肌肉和软骨 的细胞的支持物。 还已知，HA通过其⑶44膜受体调节涉及细胞生理学和生物学的许多不同过程，例 如细胞增殖、迀移、分化和血管发生，并且还执行其它功能，例如水化组织和润滑关节。 已经证实，HA在组织修复过程中起关键作用，无论在结构方面（胞外基质组织化 及其水化调节中）还是作为刺激直接和间接牵涉的广泛过程（血块形成、吞噬细胞活性、 成纤维细胞增殖、新生血管形成、上皮再形成（re-epitheliasation)等）的物质（Weigel Ρ·等人，JTheoreticalBiol, 1986 :219-234;AbatangeloG.等人，JSurgRes, 1983,35 : 410-416;GoaK.等人，Drugs, 1994, 47 :536-566) 〇 这些公认的特性长期以来被利用于制备敷料，所述敷料用于不同来源的伤口、溃 疡和皮肤损害的护理，以及得益于加速上皮再形成的所有皮肤损害。 基于胶原一一属于硬蛋白族且以大量存在于多细胞生物体中作为组织如腱、皮 肤、软骨、骨等的基础成分的高度特征化纤维状蛋白一一的敷料是本领域状态中已知的。这 种蛋白质具有约285kDa的分子量。其在细胞中的合成的特征在于盘绕在一起形成超螺旋 的三个氨基酸链的形成；在细胞外部，所述链被组装成刚性聚合物结构，称作原纤维和纤 维，产生特征在于弹性、强度和硬度的包含它们的组织。 -般使用的胶原来自于牛。 最终，银通常用于局部组合物，这归因于其抗菌作用，这种抗菌作用在其氧化成金 属离子后出现；该过程易于在接触施用它的潮湿伤口环境时进行。银易于以盐、胶体金属 (即结合改善其稳定性的小蛋白质）的形式或最终以微粉化金属形式在市场上得到。后者 通常是优选的，因为它不会污染皮肤或衣物，尤其是在暴露于日光下后，在存在渗出物时不 会将伤口染成棕色，其更易于在一些期望的药物形式（例如喷雾剂）的制备阶段控制。银 作为抗菌剂起作用，与其初始形式无关。 生成促进伤口愈合和上皮再形成的三维装置的HA和胶原的组合是本领域已知 的；例如，已知包含与化学修饰的HA衍生物键合的胶原的装置（US6737072、US5939323)。 这些一般是制剂，所述制剂中以极大量存在的HA通过化学交联反应与胶原基质 结合，以便使HA分子与胶原纤维键合，实际上生成新的化学实体。 交联由此增加装置的紧密性和强度。交联使用称作交联剂的特定化学物质进 行，这能够在选择的聚合物之间形成"链"，使得它们以共价键结合。交联剂的特征在于它 们具有高度反应性官能团，通常能够特异性地键合存在于蛋白质、肽类和聚合物骨架上的 其它基团。最常用的交联剂是碳二亚胺衍生物、二乙烯基砜和BDDE(1，4-丁二醇二缩水 甘油醚），它们因其反应性而存在一些毒性（例如二乙烯基砜：http://www.sciencelab. com/msds.php?msdsld= 9925422；BDDE：https：//www.spectrumchemical.com/MSDS/ TCI-B0964.pdf)。因为它们主动地牵涉聚合物之间链形成的化学过程，并且可以作为间隔 基保留（例如在BDDE的情况中）在形成的新化学实体中，最终的制剂可以保留用于化学交 联反应的化学物质的残基，由此干扰精细的伤口愈合过程。还可能在装置施用后在生理学 上经历的酶降解阶段过程中释放交联剂残基。还可以使用在键合起始分子并且用UV光照 射时聚合的光敏物质进行交联，生成网状结构。必须在所有这些情况中评价终产物中存在 的反应产物的毒性水平。在交联剂的情况中，例如，可能释放的残基仍然具有高度反应性且 可能干扰装置所施用的伤口愈合的精细平衡。当使用这些物质时，对于终产物，实际上通常 进行大量洗涤阶段，一方面提高产物的安全性，但也使制备过程复杂化，从而降低了其有效 性且更为昂贵。 近年来已经生产了大量医疗装置来满足对于更为安全、快速伤口愈合和组织修复 的不断增长的需求。 其中，基于胶原的垫的研发毫无疑义地在保证组织再生骨架的最佳材料、更加多 孔的细胞迀移基质和对于宿主组织更好的过敏耐受性中起关键作用。通常，所述装置由三 维骨架组成，设计它是为了模拟胞外基质引导和包囊迀移细胞的能力。 胞外基质提供对于所有动物结缔组织的一类结构支持，其以高度水化的多糖和纤 维状蛋白凝胶填充间质细胞空间。 这种基础结构能够使得结缔组织有效地抵抗因环境应激和/或温度变化导致的 膨胀或压缩。 如果胞外基质因烧伤、褥疮或慢性退行性骨关节炎而改变，则将基于胶原的敷料 施用于受损的表皮区域或结缔组织将有助于恢复原始的天然情况。 同时，它减轻炎症并且提供对感染的有效屏障。 通常，胶原制剂必须满足许多条件。假体（prosthetic)胶原必须被愈合伤口组织 吸收且可能被宿主酶系统降解。 基于胶原的制剂的其它优点是其吸收任何排出的流体、湿润组织和改善宿主成纤 维细胞新合成胶原产生的能力。 对于鉴定治疗皮肤病损的可替代药物组合物仍然存在需求，所述药物组合物在安 全性（不存在可能的毒性残基）、效能（更好的伤口愈合）和最终的工业化便利性方面具有 优于目前已知的那些组合物的特征。 本专利技术使用下述制剂解决了本领域存在的问题，所述制剂通过易于进行的方法得 到且不使用任何促进HA-胶原组合稳定性的物质。 附图描述 附图显示了与仅包含胶原的垫相比、胶原和透明质酸钠垫上成纤维细胞的生长。 成纤维细胞生长预示针对伤口进展的上皮再形成过程。 专利技术详述 本专利技术涉及包含胶原和钠盐形式的透明质酸的药物组合物，其任选地包含银。 所述组合物可以是水凝胶、垫或干粉喷雾剂的形式。 所述垫具有多孔结构，其可以切割和成形以适合于伤口层，且不使用如下所述的 化学交联剂制备。 所用的胶原为I型，来源于马。其三链螺旋结构与组织胶原类似，使其特别适合于 本专利技术的用途。 水凝胶和干粉喷雾剂形式的组合物中，胶原可以以微粉化粉末形式使用；在垫形 式的组合物中，它可以以在包含有机酸、优选乙酸的水性载体中1%w/w凝胶的形式使用， 通过从马腱中提取且随后纯化的方法得到。 所述药物组合物还包含钠盐形式的透明质酸，其浓度为0. 1-4%w/w，优选2-3% w/w，甚至更优选2. 5%w/w。 用于本专利技术的透明质酸可以衍生自任意来源；例如，可以通过从雄鸡冠（rooster combs)中提取（EP138572B1)、通过发酵本文档来自技高网...

【技术保护点】
水凝胶、垫或干粉喷雾剂形式的药物组合物，其包含马来源的I型胶原和钠盐形式的透明质酸，其中透明质酸具有130‑500kDa的平均分子量和0.1‑4％w/w的浓度，且胶原在垫形式的药物组合物中的存在量不低于90％w/w。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·盖恩纳里，S·潘菲洛，J·F·斯卡莱西亚尼，
申请(专利权)人：菲迪亚制药股份公司，欧洲研究有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT