影响肿瘤微环境的β‑葡聚糖方法与组合物技术

本发明专利技术涉及可溶性β‑葡聚糖与影响肿瘤微环境的免疫抑制减轻剂的组合。可溶性β‑葡聚糖促进免疫刺激性环境，这使得抗血管生成剂、包括非肿瘤靶向性抗体在内的检查点抑制剂的有效性提高。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】影响肿瘤微环境的β-葡聚糖方法与组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2014年11月6日提交的序列号为62/076,094、2015年2月13日提交的序列号为62/115,895、2015年4月20日提交的序列号为62/149,892、2015年9月29日提交的序列号为62/234,276和2015年10月8日提交的序列号为62/239,005的美国临时专利申请的优先权，所有这些申请都通过引用而并入本文。
技术介绍
本专利技术涉及可溶性β-葡聚糖与包括减轻免疫抑制的抗癌剂在内的影响肿瘤微环境的抗癌剂的组合。β-葡聚糖为真菌PAMP，并且被血清中的模式识别分子C3以及在包括嗜中性粒细胞和单核细胞在内的先天性免疫细胞上的模式识别受体——补体受体3(CR3)识别。来源于酵母的多糖β-葡聚糖——β-葡聚糖(β(1,6)-[聚-(1,3)-D-吡喃葡萄糖基]-聚-β(1,3)-D-吡喃葡萄糖)正在作为与抗肿瘤单克隆抗体联合用于治疗若干种癌症的免疫治疗剂进行研发。β-葡聚糖使得先天性免疫效应细胞能够通过补体CR3依赖性机制杀死补体包被的肿瘤细胞。许多动物肿瘤模型已经证实，与单独的任一药剂相比，可溶性β-葡聚糖与补体激活性、肿瘤靶向性抗体的联合施用导致显著降低的肿瘤生长和改善的总体存活率。然而，癌症不仅仅是大量的恶性细胞，其还是募集并利用许多其他非转化细胞的复杂“器官”。恶性细胞与非转化细胞之间的相互作用产生肿瘤微环境(TME)。TME中的非恶性细胞在癌发生的各个阶段具有动态且多为肿瘤促进性的功能。细胞因子、趋化因子、生长因子和炎症因子以及基质重塑酶的复杂且动态的网络驱动受影响组织内的细胞间通讯。因此，为了有效对抗癌症，必须开发出抑制TME的肿瘤促进性质的疗法。
技术实现思路
在一个方面，本公开内容描述了可溶性β-葡聚糖与影响肿瘤微环境的抗癌剂组合的用途和组合物。在一个实施方案中，该抗癌剂可以是检查点抑制剂。在另一个实施方案中，该抗癌剂可以是抗血管生成剂。该联合疗法还可以包括肿瘤靶向性抗体。以上概述并非旨在描述每一个公开的实施方案或本文描述的技术的每一个实现方式。下面的描述更具体地举例说明了说明性的实施方案。在整个申请中的若干部分，通过实例列表提供了指导，这些实例可以以各种组合的方式来使用。在每种情况下，所记载的列表仅用作代表性的组，而不应被解释为排他性列表。附图说明图1A-1D.体外培养的人M1和M2巨噬细胞的形态和功能表征。图2A-2D.可溶性β-葡聚糖处理的M2巨噬细胞的形态、表型和功能表征。图3A-3D.在β-葡聚糖处理的来自强结合者和弱结合者的M1和M2巨噬细胞中，CD4T细胞增殖以及对IFN-γ和IL-4产生的调节的评估。图4.在免疫抑制条件下，β-葡聚糖处理的M2和M2a巨噬细胞中的T细胞增殖和IFN-γ调节的评估。图5A-5E.在Treg的存在下β-葡聚糖对CD4/CD8T细胞增殖和活化的影响的评估。图6A-6B.体外培养的人未成熟单核细胞来源的树突细胞(imMoDC)和成熟单核细胞来源的树突细胞(mMoDC)的表征。图7A-7D.β-葡聚糖对MoDC成熟的影响的评估。图8A-8C.M2-β-葡聚糖由于细胞-细胞接触而导致的CD4T细胞增殖增加的结果。图9.M2-β-葡聚糖由于可溶性因子而导致的CD4T细胞增殖增加的结果。图10.强结合者与弱结合者中β-葡聚糖处理的M2巨噬细胞的分析。图11A-11B.在来自强结合者的血清的存在下，来源于弱结合者的单核细胞的M2-β-葡聚糖的功能评估结果。图12A-12B.在免疫抑制细胞因子(TCM)的存在下培养的β-葡聚糖处理的M2巨噬细胞上的PD-L1上调。图13.MiaPaCa中的PD-L1上调。图14A-14B.可溶性β-葡聚糖对骨髓来源的抑制细胞(MDSC)的影响。图15.肿瘤细胞上的β-葡聚糖诱导的PD-L1表达的评估。图16A-16D.采用IMPRIMEPGG联合DC101抗体的小鼠研究的结果。图17A-17N.可溶性β-葡聚糖和贝伐珠单抗(bevicizumab，Bev)对肿瘤微环境的体内影响。图18A-18C.可溶性β-葡聚糖和抗-PD-1抗体对肿瘤微环境的影响。图19A-19C.采用IMPRIMEPGG联合抗-PD-1抗体的小鼠研究的结果。具体实施方式β-葡聚糖是来源于包括例如酵母、细菌、藻类、海藻、蘑菇、燕麦和大麦在内的多种微生物和植物源的葡萄糖聚合物。其中，已经对酵母β-葡聚糖就其免疫调节性质进行了广泛研究。酵母β-葡聚糖可以以多种形式存在，例如，完整酵母、酵母聚糖、纯化的全葡聚糖颗粒、溶解的酵母聚糖多糖或不同分子量的高度纯化的可溶性β-葡聚糖。在结构上，酵母β-葡聚糖由排列为β-(1,3)-连接的吡喃葡萄糖骨架的葡萄糖单体和经由β-(1,6)糖苷键连接至该骨架上的周期性β-(1,3)吡喃葡萄糖分支构成。不同形式的酵母β-葡聚糖可以彼此不同地发挥作用。酵母β-葡聚糖发挥其免疫调节作用的机制可受到不同形式的β-葡聚糖之间的结构差异例如其颗粒或可溶性性质、三级构象、主链长度、侧链长度和侧链频率的影响。酵母β-葡聚糖的免疫刺激功能还依赖于在不同物种的不同细胞类型中所涉及的受体，该受体也可依赖于β-葡聚糖的结构性质。通常，β-葡聚糖免疫疗法可包括向受试者施用任何适宜形式的β-葡聚糖或两种或更多种形式的β-葡聚糖的任意组合。适宜的β-葡聚糖以及适宜的β-葡聚糖从其天然来源的制备在例如公开号为US2008/0103112A1的美国专利申请中描述。在一些情况下，β-葡聚糖可以来源于酵母，例如酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)。在某些情况下，β-葡聚糖可以是或衍生自β(1,6)-[聚-(1,3)-D-吡喃葡萄糖基]-聚-β(1,3)-D-吡喃葡萄糖，其在本文中也称为PGG(IMPRIMEPGG,Biothera,Eagan,MN)，为酵母来源的可溶性β-葡聚糖的一种高度纯化且充分表征的形式。此外，基于β-葡聚糖的免疫疗法可涉及使用例如修饰的和/或衍生的β-葡聚糖，如申请号为PCT/US12/36795的国际专利申请中描述的那些。在其他情况下，β-葡聚糖免疫疗法可涉及施用例如颗粒状可溶性β-葡聚糖或颗粒状可溶性β-葡聚糖制品，它们在例如第7,981,447号美国专利中均有描述。抗癌免疫治疗药物通过多种方式杀死癌细胞：1)先天性免疫细胞的直接激活，2)适应性免疫细胞的直接激活，3)通过使肿瘤细胞更具免疫原性或通过摧毁肿瘤诱导的免疫抑制而对先天性和适应性免疫细胞的间接激活。肿瘤微环境(TME)下的髓样细胞，包括M2巨噬细胞、N2嗜中性粒细胞和骨髓来源的抑制细胞(MDSC)，可通过直接引起细胞毒性T细胞的功能性耗竭或通过间接增加T调节细胞(Treg)的抑制能力而促进免疫抑制。这导致TME中免疫刺激与免疫抑制平衡出现偏移。TME的免疫刺激环境主要由细胞毒性T细胞和NK细胞、细胞溶解性且诱导吞噬的M1巨噬细胞、细胞毒性N1嗜中性粒细胞、诱导体液应答的B细胞以及抗原呈递免疫原性树突细胞(DC)的存在而形成。免疫刺激细胞因子和趋化因子如干扰素γ(IFN-γ)、白介素-12(IL-12)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等是免疫刺激活性的协调物。使得TM本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于免疫疗法的组合物，其包含：可溶性β‑葡聚糖；以及非肿瘤靶向性免疫抑制减轻剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.06 US 62/076,094;2015.02.13 US 62/115,895;1.一种用于免疫疗法的组合物，其包含：可溶性β-葡聚糖；以及非肿瘤靶向性免疫抑制减轻剂。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述非肿瘤靶向性免疫抑制减轻剂为抗-PD-1抗体。3.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含：肿瘤靶向性抗体。4.如权利要求1所述的组合物，其中免疫疗法不包括IL-2。5.如权利要求1所述的组合物，其中检查点抑制剂为纳武单抗。6.如权利要求1所述的组合物，其中所述可溶性β-葡聚糖来源于酵母。7.如权利要求1所述的组合物，其中所述可溶性β-葡聚糖包括β-1,3/1,6葡聚糖。8.如任何前述权利要求所述的组合物，其中所述可溶性β-葡聚糖包括β(1,6)-[聚-(1,3)-D-吡喃葡萄糖基]-聚-β(1,3)-D-吡喃葡萄糖。9.在单一制剂中提供的任何前述权利要求的组合物。10.如任何前述权利要求所述的组合物，其中所述可溶性β-葡聚糖组分和抗体组分在分开的制剂中提供。11.可溶性β-葡聚糖和抗-PD-1抗体在可溶性β-葡聚糖免疫疗法中的用途。12.如权利要求11所述的用途，其中所述抗-PD-1抗体为非补体激活性、非肿瘤靶向性抗体。13.如权利要求11所述的用途，其中所述可溶性β-葡聚糖免疫疗法不包括IL-2。14.如权利要求11-13中任一项所述的用途，其进一步包括肿瘤靶向性抗体。15.如权利要求11所述的用途，其中所述可溶性β-葡聚糖来源于酵母。16.如权利要求11所述的用途，其中所述可溶性β-葡聚糖包...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·波斯，基思·戈登，阿尼萨·SH·陈，史蒂文·莱昂纳多，杰里米·格拉夫，邱晓红，塔卡什·坎加斯，凯瑟琳·A·弗雷泽，阿德里亚·拜科夫斯基乔纳斯，纳丁·奥特森，
申请(专利权)人：百奥赛诺公司，
类型：发明
国别省市：美国,US