角鲨胺的眼用制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗眼病的角鲨胺或其药学可接受的盐的眼用制剂，所述的眼病例如湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)、脉络膜新血管生成、视网膜病、干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)、多息肉状脉络膜血管病、眼部手术后新生血管形成、黄斑水肿、视网膜静脉闭塞、脉络膜下新血管生成、视网膜上皮脱离、翼状胬肉或视网膜色素上皮的黄斑中心凹的地理萎缩。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2011年8月16日、申请号为201180047840.8(PCT/US2011/047920)、专利技术名称为“角鲨胺的眼用制剂”的中国专利申请的分案申请。相关申请的交叉参考本申请从技术上涉及美国专利US 5,192,756(1993年3月9日颁布)、美国专利US 6,962,909(2005年11月8日颁布)和美国专利US 7,981,876(2011年7月19日颁布)，将这些文献各自的内容完整地引入参考。
本专利技术涉及用于治疗眼病的角鲨胺或其药学可接受的盐的眼用制剂，所述的眼病例如湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)、脉络膜新血管生成、视网膜病、干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)、多息肉状脉络膜血管病、眼部手术后新生血管形成、黄斑水肿、视网膜静脉闭塞、脉络膜下新血管生成、视网膜上皮脱离、翼状胬肉(pterygum)或视网膜色素上皮的黄斑中心凹的地理萎缩(foveal geographic atrophy)。
技术介绍
年龄相关性黄斑变性(AMD)在美国是52岁或更年长人中中心视力不可逆转地丧失的主要原因并且在美国、加拿大、英国和澳大利亚是失明的最常见的主要原因。AMD包括几种类型的在受侵害的个体黄斑中发生的异常。黄斑变性以两种形式存在：干性(也称作萎缩性)和湿性(也称作盘状、渗出性、视网膜下新血管或脉络膜新血管)。干性形式可以是湿性形式的前体，因黄斑色素上皮不能除去视网膜产生的废物而产生。湿性形式在视网膜下、特别是黄斑下新血管生长时发生。角鲨胺(IUPAC名称：([6-[(3S,5R,7R,10S,13R,14S)-3-[3-(4-氨基丁基氨基)丙基氨基]-7-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基]-2-甲基庚-3-基]硫酸氢盐)是展示出抗生成血管特性的氨基固醇，其已经用作有效治疗湿性AMD的静脉内输注液，其中它起预防表征疾病发展的视网膜内新生血管形成和异常血管形成的作用(Sills Jr.等人“Squalamine Inhibits Angiogenesis and Solid Tumor Growth in Vivo Perturbs Embyronic Vasculature”,Jul.1,1998,Cancer Research,58,2784-2792；Higgins等人“Squalamine Improves Retinal Neovascularization”,May 2000,Investigative Ophthalmology&Visual Science,vol.41,No.6,pp.1507-1512.；PRNEWSWIRE,“Genaera Reports Squalamine Continues to Improve Vision at Four Months Timepoint in Age-Related Macular Degeneration”,2003年10月7日,http://www.eyesightnews.com/topic/28.html.)。角鲨胺是Zasloff等人的美国专利US 5,192,756的主题，将该文献的公开内容完整地引入本文参考。角鲨胺的完整化学合成描述在美国专利US 6,262,283和US 6,610,866中，将这些文献完整地引入本文参考。从患者应用和风险观点来看，与静脉内输注或尤其是需要每个月直接注入眼的目前监护标准相反，显然期望拥有可直接施用于眼的可利用的局部制剂。与更侵入性技术相比，例如溶液、混悬液、乳膏剂或软膏剂的形式的局部制剂易于由患者自我给药，所述的侵入性技术例如静脉内输注，其需要昂贵的医学监督下的给药且可能导致严重的并发症，例如眼内炎和视网膜脱离。然而，使用眼药水的一般性问题在于它们给药后，典型地，滴眼液中少于5％的药物透入角膜和达到眼内组织。而大部分的给药剂量因溶液流出和全身吸收而消除(Jarvinen K.等人“Ocular absorption following topical delivery”,Adv.Drug Deliv.Rev.1995；16(1):3-19。另外参见Conroy C.W.,“Sulfonamides do not reach the retina in therapeutic amounts after topical application to the cornea”,Ocul.Pharmacol.Ther.1997；13(5):465-472和Maurice D.M.,“Drug delivery to the posterior segment from drops”,Surv.Ophthalmol.2002；47(增刊1):S41-S52)。此外，测试角鲨胺在通过IV输注治疗AMD中的效力的在先临床试验揭示出长期应用的潜在问题。使用药代动力学分析认为IV制剂中的静脉内给药方案是最适度以下的且因各种原因而没有商业化基础的可行性。一个原因在于40mg剂量角鲨胺在人体受试者中的血浆半衰期短导致脉络膜中的浓度不足以在4-6天后阻断脉络膜新血管生成(CNV)。当加大给药间隔至每个月\维持\输注时，仅可能达到1周的CNV抑制，然后是3周或更久的活动性新血管发生。这种方案在首次4－5周给药后产生了视敏度的良好增长，然后在第5周后改善速率下降。静脉内给药导致局部输注部位反应(给药的数量级高于局部制剂中所用的数量级)。在\真实世界\的情况中，预期具有湿性AMD的中老年患者能够基于每周临床就诊而延长输注是不切实际的。大部分视网膜眼科业务也无法为这种静脉内输注设置。与上述所示的与静脉内给药相关的缺点相比，本专利技术代表了安全和无刺激性局部给药用眼用制剂的发现，其能够实现治疗剂选择性递送至眼后部以治疗障碍。
技术实现思路
本专利技术的一个方面在于用于局部眼应用的组合物，其包含角鲨胺或其药学可接受的盐、一种或多种粘膜粘着剂和一种或多种渗透促进剂。在本专利技术的另一个方面中，该组合物还包含至少一种增粘剂、张度调节剂、抗微生物性防腐剂、缓冲剂、表面活性剂、稳定剂、增溶剂和再悬浮剂。本专利技术的另一个方面在于用于预防和/或治疗眼病的方法，包含对有此需要的哺乳动物眼例如人眼局部给予治疗有效量的角鲨胺或其药学可接受的盐。在一个典型的实施方案中，所述眼病选自湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)、脉络膜新血管生成、视网膜病或干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)和视网膜色素上皮的黄斑中心凹的地理萎缩。在一个典型的实施方案中，角鲨胺作为双乳酸盐存在。在一个典型的实施方案中，该组合物还包含至少一种非离子张度调节剂、盐、防腐剂、缓冲剂、表面活性剂、增溶剂和稳定剂。在一个典型的实施方案中，通过局部给予该组合物。在一个典型的实施方案中，所述组合物是滴眼剂、凝胶剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂的形式，被掺入洗脱眼用构象异构体的药物，易蚀性眼植入物、近巩膜植入物、泪道支架、泪囊支架、泪管支架(lacrimal stent)、离子透入眼递送系统或眼用喷雾递药装置。本专利技术的一个方面在于将治疗有效量的角鲨胺或其药理可本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防或治疗有此需要的哺乳动物眼病的方法，包含对该哺乳动物的眼给予治疗有效量的组合物，该组合物包含：角鲨胺或其药学可接受的盐；一种或多种粘膜粘着剂；和一种或多种渗透促进剂，其中所述眼病选自湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)、脉络膜新血管生成、视网膜病或干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)和视网膜色素上皮的黄斑中心凹的地理萎缩。

【技术特征摘要】
2010.08.17 US 61/374,5241.预防或治疗有此需要的哺乳动物眼病的方法，包含对该哺乳动物的眼给予治疗有效量的组合物，该组合物包含：角鲨胺或其药学可接受的盐；一种或多种粘膜粘着剂；和一种或多种渗透促进剂，其中所述眼病选自湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)、脉络膜新血管生成、视网膜病或干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)和视网膜色素上皮的黄斑中心凹的地理萎缩。2.将治疗有效量的角鲨胺或其药理学可接受的盐递送至哺乳动物眼的巩膜后的方法，通过给予组合物来进行，该组合物包含：角鲨胺或其药学可接受的盐；一种或多种粘膜粘着剂；和一种或多种渗透促进剂，而在房水或玻璃体液中伴随产生的组合物浓度可忽略不计。3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述粘膜粘着剂选自卡...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·B·塔拉波雷瓦拉，S·I·巴肯罗斯，
申请(专利权)人：OHR制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US