一种治疗脑胶质瘤和肝癌的药物组合物制造技术

一种治疗脑胶质瘤和肝癌的药物组合物，属药物技术领域。以蒿甲醚或双氢青蒿素或青蒿琥酯或蒿乙醚，以及辅酶Q10为活性组分，组合物中所含上述活性组分之间的相对重量份额为蒿甲醚或双氢青蒿素或青蒿琥酯或蒿乙醚为40～70份，辅酶Q10 0.5～4.0份。细胞试验显示：蒿甲醚与辅酶Q10联用可协同抑制大鼠脑胶质瘤C6细胞株，两药单用和联用的效应均呈浓度、时间依赖关系；倒置显微镜下可观察到大鼠脑胶质瘤C6细胞典型的凋亡形态。动物实验显示，蒿甲醚与辅酶Q10联用可透过血脑屏障，并表现出明显的抑瘤及抗血管生成作用，均较单用蒿甲醚或辅酶Q10时强。

Pharmaceutical composition for treating brain glioma and liver cancer

A pharmaceutical composition for treating brain glioma and liver cancer belongs to the field of medicine technology. Artemether, dihydroartemisinin or artesunate or artemether, and coenzyme Q10 were used as active components. The relative weight share of the above active components in the composition was artemether or dihydroartemisinin or artesunate or artemether and artemether, or artemether, or artemether, or artemether, or artemether, or artemether, or artemether, or artemether, or artemether, or artemether, or artemether, and 0.5 to 4 copies of the coenzyme Q10. The cell test showed that the combined use of artemether and coenzyme Q10 could synergistically inhibit the C6 cell line of rat glioma. The effects of two drug use and combined use were both concentration and time dependent, and the typical apoptosis morphology of rat glioma C6 cells could be observed under the inverted microscope. Animal experiments showed that artemether and coenzyme Q10 could be used in combination with the blood brain barrier and showed obvious tumor suppressor and anti angiogenesis effect, which were better than artemether or coenzyme Q10 alone.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗脑胶质瘤和肝癌的药物组合物
本专利技术属药物
，具体涉及一种治疗特定恶性肿瘤的药物。
技术介绍
肿瘤的发病率约为0.28％。死亡率约0.18％，是严重威胁人类健康和心理的重要疾病。目前对肿瘤特别是恶性肿瘤的临床治疗药物虽然种类很多，但还存在治疗效果不理想、毒副作用大和费用较高的缺点。开发出能提高临床治疗效果，降低毒副作用和成本的抗癌药物，一直是药物研发人员追求的目标。蒿甲醚(Artemether，ART)为青蒿素的脂溶性衍生物，临床上已用于治疗疟疾，更为重要的是利用该药具有透过血脑屏障的特性，用于治疗脑型疟疾具有显著疗效。近年的研究发现，蒿甲醚在体内外有明显抗肿瘤和抑制肿瘤细胞生长的作用，其主要的作用机制如下：1、细胞周期阻滞：青蒿素或及其衍生物青蒿琥酯可诱导Kaposi’s肉瘤细胞周期时间明显缩短，青蒿素及其衍生物二氢青蒿素可使人乳腺癌MCF-7细胞阻滞在G0/G1期；2、诱导细胞凋亡：青蒿琥酯可诱导Kaposi’s肉瘤细胞凋亡，且具剂量依赖性，对正常细胞无损伤；3、抗血管生成作用：青蒿素类药物可以通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达而阻止肿瘤血管的生成；4、青蒿素类药物可以调节肿瘤相关基因的表达，从而实现抑瘤的作用，如可抑制脑胶质瘤细胞U87增殖及凋亡，并导致细胞内癌症相关基因的表达发生变化；5、铁离子介导的细胞损伤：恶性肿瘤细胞中的铁离子含量较正常细胞大很多，青蒿素类药物可通过铁离子介导形成内过氧化桥，产生活性氧离子(ROS)和以碳为核心的自由基，进而使细胞发生分子损伤和死亡。由于蒿甲醚能够透过血脑屏障，因此治疗脑实体瘤还有特定优势，即能诱导脑胶质瘤细胞凋亡。蒿甲醚毒副作用低，价格低廉，不产生赖药性，可长期服用。双氢青蒿素或青蒿琥酯或蒿乙醚也具有与蒿甲醚类似的功效和优点。辅酶Q10(CoenzymeQ10)是一种脂溶性抗氧化剂，为人类生命不可缺少的重要物质之一。辅酶Q10能激活单核巨噬细胞提高细胞活性，有效清除氧自由基，提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力，医学上广泛用于心血管系统疾病。辅酶Q10口服易吸收：Wistar系雄性大白鼠和家兔一次经口给予0.6mg/Kg的辅酶Q10，分别在1小时和2小时后达到最高血药浓度，之后呈双相性在血中消失；大白鼠在投药后4小时肺、心脏、肝脏和肾等组织的药物浓度增加，10小时后肾上腺、肝脏和胃组织药物浓度增加，给药后7天，大白鼠尿中排出1.9％，粪中排出85％，家兔尿中排出2.9％，粪中排出91％。辅酶Q10现已是一种市场广泛使用的保健品，低毒，安全可长期服用。专利文件ZL201410152515.3公布了“一种治疗脑胶质瘤的药物组合物”。该药物以蒿甲醚和替莫唑胺为活性组分，但替莫唑胺有很强的毒副作用。实验报道在Ames/沙门氏菌和HPBL试验中显示有致突变作用，并在人外周淋巴细胞测定中能引起染色体畸变。在临床上主要的不良反应包括恶心、呕吐、倦怠和血液学反应。恶心、呕吐、头痛和倦怠的发生频率最高。临床观察发现：胶质瘤患者的3级或4级血小板减少和中性白细胞减少的发生率分别为19％和17％。骨髓抑制是可以预见的(一般在开始几个周期的第21-28天)。还报告全血细胞减少、白细胞减少和贫血；淋巴细胞减少也很常见。所以该药物不能长期使用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗脑胶质瘤和肝癌的药物组合物，和现有技术相比，有更好的安全性和抑瘤效果，更低的价格。本专利技术药物组合物的特征在于以蒿甲醚或双氢青蒿素或青蒿琥酯或蒿乙醚，以及辅酶Q10为活性组分，组合物中所含上述活性组分之间的相对重量份额为蒿甲醚或双氢青蒿素、或青蒿琥酯、或蒿乙醚为40～70份，辅酶Q100.5～4.0份。优选蒿甲醚。进一步优化方案是按重量份额蒿甲醚65～67份，辅酶Q100.5～2.0份。本专利技术药物的剂型以胶囊为首选，但也可以是其他剂型，如糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、颗粒剂、冲剂、散剂、混悬剂等。本专利技术药物的临床使用剂量推荐为：按蒿甲醚与辅酶Q10的总量计、每天每千克体重使用40～74mg。蒿甲醚和辅酶Q10联用，二者具有协同作用，优势互补，呈现出毒副作用低，疗效显著，能穿透血脑屏障，价格低廉，可长期服用等优点。试验研究结果显示：蒿甲醚和辅酶Q10联用对体外培养的SD大鼠脑胶质瘤C6细胞株抑制作用明显。蒿甲醚和辅酶Q10联用或单用的效应均为时间和浓度的依赖关系，两药合用为协同关系。两药联用时的IC50值低于二者单用时；动物实验充分证实，蒿甲醚与辅酶Q10联用表现良好的抑瘤效果，效果强于二者单用时；病理切片结果显示，蒿甲醚与辅酶Q10联用时，脑胶质瘤的微血管数量明显减少，抗血管生成作用强于二者单用时。实验1：测定蒿甲醚与辅酶Q10单用与联用对C6脑胶质瘤细胞的抑制作用。实验试剂：RPMI1640培养基购自美国GIBCO公司；胎牛血清购自美国GIBCO公司，噻唑蓝(MTT)购自美国SIGMA公司，DMSO购自美国SIGMA公司。主要仪器：二氧化碳培养箱(美国Forma公司)；酶标仪(美国Bio-Rad公司)；无菌操作台(美国Forma公司)。细胞株及细胞培养：SD大鼠脑胶质瘤细胞株C6细胞，用含10％胎牛血清的RPMI1640细胞培养基于37℃，5％CO2恒温培养箱中常规培养。药物：蒿甲醚(昆明制药集团股份有限公司，50mg)。辅酶Q10(玉溪建坤生物药业有限公司50mg)。试验方法：四甲基偶氮唑盐法(MTT法)：取对数生长期C6细胞，调整细胞悬液为1×105个/m1。取三个96孔板，在细胞板的外周各孔均加入200μ1的生理盐水，其它各孔每孔用移液器加入细胞浓度为1×105个/m1的细胞悬液200μ1，使每孔细胞数2.0×104个，其中设置空白对照组1个包括6个复孔、实验组9个在此后的实验中依次用于加入不同浓度的药液(200、100、50、25、12.5、6.25、3.125μg/ml)，每个浓度的药物组均设6个复孔，置37℃、5％CO2培养箱中培养24h；取出96孔板，用移液器小心吸去上清液，实验组每孔分别加入用完全培养液配制的相应浓度的药物溶液200μl，每个浓度6个复孔。空白对照组加200μl的完全培养液，置37℃，5％CO2培养箱中分别培养24h、48h、72h；称取10mgMTT溶于2mlPBS中，过滤，取滤液1.5ml与13.5ml完全培养基混匀；取出已培养到相应时间的培养板，用25ml注射器吸干孔内的液体，每孔加入200μlMTT溶液，放入培养箱内继续孵育4h，去除MTT，每孔加入150μlDMSO，暗处振荡15min，450型ELISA-Reader酶标仪(Bio-Rad公司)490nm主波长，630nm副波长检测吸光度。以对照组细胞活力为100％，按公式计算不同浓度蒿甲醚对C6和CT-26结直肠癌细胞增殖的抑制率：细胞抑制率(％)＝(1－药物组吸光度/对照组吸光度)×100％。借助SPSS17.0软件求的IC50值。实验结果：两药单用及合用时不同浓度的效应：两药单用及合用时随着药物浓度增加对细胞抑制率也增加，见表1。表1：不同浓度的药物单用及合用对C6细胞的抑制率两药单用及合用时不同作用时间的效应：两药单用或联用随作用时间的延长其效应也增加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗脑胶质瘤和肝癌的药物组合物，其特征在于以蒿甲醚或双氢青蒿素或青蒿琥酯或蒿乙醚，以及辅酶Q10为活性组分，组合物中所含上述活性组分之间的相对重量份额为蒿甲醚或双氢青蒿素或青蒿琥酯或蒿乙醚40～70份，辅酶Q100.5～4.0份。

【技术特征摘要】
1.一种治疗脑胶质瘤和肝癌的药物组合物，其特征在于以蒿甲醚或双氢青蒿素或青蒿琥酯或蒿乙醚，以及辅酶Q10为活性组分，组合物中所含上述活性组分之间的相对重量份额为蒿甲醚或双氢青蒿素或青蒿琥酯或蒿乙醚40～70份，辅酶Q100.5～...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱啟顺，康红梅，高诚伟，丛力，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：云南,53