双氢青蒿素在治疗脓毒症诱导的急性肾损伤药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了双氢青蒿素在治疗脓毒症诱导的急性肾损伤药物中的应用。经试验证明，双氢青蒿素能够明显抑制肿瘤坏死因子TNFα引起的肾小球内皮细胞(HRGECs)通透性过高，试验证明，肿瘤坏死因子TNFα能够降低紧密连接蛋白Occludin在肾小球内皮细胞中的表达，而双氢青蒿素则具有上调Occludin蛋白表达的作用。因此，我们的结果表明双氢青蒿素通过上调Occludin蛋白的表达，降低了肾小球内皮通透性，从而表明双氢青蒿素对具有治疗脓毒症诱导的急性肾损伤的能力。

Application of dihydroartemisinin in the treatment of septic induced acute kidney injury

The invention provides the application of dihydroartemisinin in the treatment of septic induced acute kidney injury. Experiments have shown that dihydroarteminin can significantly inhibit the high permeability of glomerular endothelial cells (HRGECs) induced by tumor necrosis factor TNF alpha. It is proved that tumor necrosis factor TNF alpha can reduce the expression of tight connexin Occludin in glomerular endothelial cells, while dihydroartemisinin can increase the expression of Occludin protein. The role. Therefore, our results show that dihydroartemininin reduces the permeability of glomerular endothelial cells by increasing the expression of Occludin protein, which indicates that dihydroartemininin has the ability to treat acute renal injury induced by sepsis.

【技术实现步骤摘要】
双氢青蒿素在治疗脓毒症诱导的急性肾损伤药物中的应用
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及双氢青蒿素在治疗脓毒症诱导的急性肾损伤药物中的应用。
技术介绍
脓毒症(Sepsis)是指由感染引起的全身炎症反应综合征，是由微生物(如细菌、真菌、病毒、寄生虫等)侵入人体而诱发的激烈全身炎症反应，并对组织具有损伤性的病理生理过程的一组临床表现，常常继发于严重疾病，如严重烧伤、多发伤、外科手术后等。严重脓毒症可以导致脓毒性休克和多器官功能障碍，是目前重症监护病房内非心脏病死亡的主要原因，约28.3％至41％的脓毒症患者因多器官功能衰竭而死亡，对人类健康和经济发展构成极大的威胁和挑战。急性肾损伤(acutekidneyinjury，AKI)是ICU内，脓毒症患者中最为常见且严重的并发症。而且，脓毒症与脓毒症休克是危重病患者AKI的最重要的病因，有研究表明，重症监护室中，脓毒症引起的急性肾损伤病人约占所有病人的50％，且急性肾损伤是ICU病房内死亡的重要因素，即使在发达国家，脓毒症诱导的急性肾损伤占所有急性肾损伤病人的26％到50％，且尽管预防策略和支持疗法已经获得巨大进步的今天，脓毒症诱导的急性肾损伤的发病率和死亡率依然居高不下。此外，即使患有AKI的患者度过危险期，仍有慢性化的趋势，一些高风险因素可加剧慢性肾病(chronickidneydisease，CKD)的发生，并加速变为终末期肾病(end-stagerenaldisease，ESRD)。青蒿素(Artemisinin)是从蒿属植物青蒿(Artemisiacarvifolia)中分离鉴定出的一种具有过氧基新倍半萜内酯类化合物，其分子式为C12H22O5，是我国首创的一类高效低毒的新型抗疟药，双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DHA)是从青蒿素中引入羟基的第一个衍生物，其抗疟疗效较青蒿素显著提高，近年来，又发现其具有抑制肿瘤细胞生长和治疗红斑狼疮等作用，但迄今尚未有研究报道其具有治疗脓毒症诱导的急性肾损伤的作用。
技术实现思路
针对上述现有技术的不足，专利技术人经长期的技术与实践探索，意外发现双氢青蒿素能够明显抑制肿瘤坏死因子TNFα引起的肾小球内皮细胞(HRGECs)通透性过高，试验证明，肿瘤坏死因子TNFα能够降低紧密连接蛋白Occludin在肾小球内皮细胞中的表达，而双氢青蒿素则具有上调Occludin蛋白表达的作用。因此，我们的结果表明双氢青蒿素通过上调Occludin蛋白的表达，降低了肾小球内皮通透性，从而表明双氢青蒿素对具有治疗脓毒症诱导的急性肾损伤的能力。具体的，本专利技术涉及以下技术方案：本专利技术的第一个方面，提供了双氢青蒿素在制备治疗脓毒症诱导的急性肾损伤药物中的应用；双氢青蒿素能够明显改善脓毒症诱导的急性肾损伤中出现的肾小球水肿、出血及炎性症状；双氢青蒿素在制备抑制肿瘤坏死因子TNFα引起的肾小球内皮细胞(HRGECs)通透性过高药物中的应用；双氢青蒿素在制备炎性条件下上调Occludin蛋白表达以降低肾小球内皮细胞通透性过高药物中的应用；其中，所述炎性条件促进因子包括肿瘤坏死因子TNFα；所述药物用药有效浓度为25μM及以上，所述有效浓度为到达病灶的体内药物的浓度；优选的，所述药物还包含一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料。所用辅料可为固态或液态。固态形式的制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药丸及栓剂。粉剂及片剂可包含约0.1％至约99.9％的活性成分。适当的固体辅料可以是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或者乳糖。片剂、粉剂、药丸及胶囊为适于口服用的固态剂型。液态形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液，其实施例为非经肠注射用水溶液或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂及造影剂的口服溶液。此外，还可制成注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液；优选的，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；进一步优选的，所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。本专利技术有益效果：本专利技术提供了一种双氢青蒿素的新应用。我们的研究表明，双氢青蒿素能够明显改善脓毒症诱导的急性肾损伤出现的肾小球水肿、出血及炎性症状，具体的，低剂量的双氢青蒿素处理对肾小球内皮细胞的生长特性没有产生显著影响，但是却能显著地抑制肿瘤坏死因子TNF-α引起的肾小球内皮细胞通透性过高；进一步研究表明，肿瘤坏死因子TNF-α降低连接蛋白Occludin在肾小球内皮细胞中的表达，而双氢青蒿素能上调其表达。因此，我们的结果表明双氢青蒿素通过上调Occludin蛋白的表达，降低了肾小球内皮细胞的通透性。我们的研究表明双氢青蒿素具有治疗脓毒症诱导的急性肾损伤的能力。我们的研究有助于更好地理解出现以上结果的机制，在脓毒症引起的组织损伤方面具有重要答的临床应用价值，同时为双氢青蒿素及其他临床上安全的青蒿素衍生物开辟了新的药物用途。附图说明图1A为不同处理组及对照组处理后的小鼠尿白蛋白/肌酐比值(n＝6；**P<0.01)；图1B为不同处理组及对照组处理后小鼠肾组织形态学图片；图2A为不同处理组及对照组处理后的小鼠肾小球内皮单层细胞的跨细胞电阻；图2B为不同处理组及对照组处理后的小鼠肾小球内皮单层细胞transwell通透性检测(n＝6；**P<0.01)；图3A为AnnexinV/PI双染法检测DHA处理后的小鼠肾小球内皮细胞流式细胞图；图3B为图3A的柱状结果图(n＝4；n.s.non-significant)；图3C为台盼蓝拒染法检测DHA处理后小鼠肾小球内皮细胞活力(n＝4,n.s.,non-significant)；图4A为不同处理组及对照组处理后的小鼠肾小球内皮细胞Occludin蛋白免疫荧光图；图4B为不同处理组及对照组处理后的小鼠肾小球内皮细胞Occludin蛋白免疫印迹图，其中GAPDH作为内参蛋白；图4C为光密度法对不同处理组及对照组处理后的小鼠肾小球内皮细胞Occludin蛋白表达量检测(n＝4；n.s.,non-significant；**P<0.01)。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。结合具体实例对本专利技术作进一步的说明，以下实例仅是为了解释本专利技术，并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照试剂公司所推荐的条件；下述实施例中所用的试剂、耗材等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。如前所述，脓毒症诱导的急性肾损伤对人类健康和经济发展构成极大的威胁和挑战。本专利技术的一种典型实施方式中，提供了双氢青蒿素在制备治疗脓毒症诱导的急性肾损伤药物中的应用；双氢青蒿素能够明显改善脓本文档来自技高网...

【技术保护点】
双氢青蒿素在制备治疗脓毒症诱导的急性肾损伤药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.双氢青蒿素在制备治疗脓毒症诱导的急性肾损伤药物中的应用。2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述双氢青蒿素能够明显改善脓毒症诱导的急性肾损伤中出现的肾小球水肿、出血及炎性症状。3.双氢青蒿素在制备抑制肿瘤坏死因子TNFα引起的肾小球内皮细胞(HRGECs)通透性过高药物中的应用。4.双氢青蒿素在制备炎性条件下上调Occludin蛋白表达以降低肾小球内皮细胞通透性过高药物中的应用。5.如权利要求4所述应用，其特征在于，炎性条件促进因子包括肿瘤坏死因子TNFα。6.权利要求1-5任一项所述应用，其特征在于，所述药物用药有效浓度为25μM及以上。7.如权利要求1-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘炬，李利群，程作旺，亓瑞霞，郭玲，董凤云，刘静，
申请(专利权)人：山东省千佛山医院，
类型：发明
国别省市：山东,37