一种合成去甲肾上腺素的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成去甲肾上腺素的方法，包括以(‑)‑二异松蒎基氯硼烷为催化剂，在醚类溶剂中于低温下利用还原剂，特别是(‑)‑二异松蒎基氯硼烷，将去甲肾上腺素酮直接还原生成左旋去甲肾上腺素，得到含有去甲肾上腺素的溶液。该方法通过使用(‑)‑二异松蒎基氯硼烷做还原剂，可以直接得到左旋去甲肾上腺素，无需拆分，同时降低了成本和安全隐患。

【技术实现步骤摘要】
一种合成去甲肾上腺素的方法
本专利技术涉及一种合成去甲肾上腺素的方法，特别涉及利用还原剂和去甲肾上腺素酮反应生成左旋去甲肾上腺素的方法。
技术介绍
根据文献报道，现有工厂生产工艺大部分是以钯碳为加氢催化剂，在氢气氛围下还原去甲肾上腺素酮制得外消旋去甲肾上腺素。该反应催化剂钯碳价格昂贵、易燃，用其氢化隐患大、成本高，且催化剂失活回收利用较困难，反应得到的是消旋体产品，还需进一步拆分才能得到单一构型的合格产品，进一步增加了反应周期和成本。
技术实现思路
本专利技术提供了一种去甲肾上腺素合成的新工艺，该方法通过使用还原剂和去甲肾上腺素酮反应直接得到左旋去甲肾上腺素，无需拆分，同时降低了成本和安全隐患。具体来讲，本专利技术提供的合成去甲肾上腺素的方法包括(1)在醚类溶剂中利用还原剂将去甲肾上腺素酮还原生成去甲肾上腺素，得到含有去甲肾上腺素的溶液。在一个具体实施方式中，得到含有左旋去甲肾上腺素的溶液。在一个具体实施方式中，所述还原剂选自手性噁唑类硼烷和/或α-蒎烯类硼烷。在一个优选的具体实施方式中，所述手性噁唑硼烷包括3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2]噁唑硼烷和/或1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2]噁唑硼烷；所述α-蒎烯类硼试剂包括(-)-二异松蒎基氯硼烷。在一个具体实施方式中，所述去甲肾上腺素酮与所述还原剂的摩尔比为1:1.0至1:5.0。在一个具体实施方式中，优选所述去甲肾上腺素酮与所述还原剂的摩尔比为1:2.0至1:3.0。在一个具体实施方式中，在步骤(1)中，所述醚类溶剂包括四氢呋喃、呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚中的至少一种。在一个具体实施方式中，优选在步骤(1)中，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚和乙二醇二甲醚中的至少一种。在一个具体实施方式中，在步骤(1)中，反应温度为零下30℃至零下15℃，反应时间为3个小时至24个小时。在一个更优选的具体实施方式中，在步骤(1)中，反应温度为零下30℃至零下20℃，反应时间为3个小时至5个小时。在一个更优选的具体实施方式中，在步骤(1)中，反应温度为零下30℃至零下25℃，反应时间为3个小时至4个小时。在一个具体实施方式中，在氮气气氛下调整所述反应温度至零下30℃至零下15℃，或者是在氮气气氛下调整所述反应温度至零下30℃至零下20℃。在一个具体实施方式中，所述方法还包括：(2)向所述含有去甲肾上腺素的溶液中加入(-)-二异松蒎基氯硼烷的摩尔量的2至3倍(例如，2.5倍)的酸，并回流；(3)分离除去有机层，然后调节水层的pH到9.0至12.5；(4)滤出所述去甲肾上腺素。在一个具体实施方式中，所述酸选自盐酸和/或硫酸。在一个具体实施方式中，所述酸为盐酸。在一个具体实施方式中，步骤(2)中的回流时间为1小时至2小时。在一个具体实施方式中，在步骤(3)中，调节水层的pH至9.5至10。在一个具体实施方式中，利用氨水调节所述水层的pH值。在一个具体实施方式中，在步骤(3)中，在除去有机层后，调节水层pH值之前，利用醚类溶剂洗涤所述水层至少1次。在一个具体实施方式中，在步骤(3)中的所述醚类溶剂选自四氢呋喃、呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚中的至少一种。在一个具体实施方式中，优选在步骤(3)中的所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚和乙二醇二甲醚中的至少一种。在一个具体实施方式中，在步骤(3)中，在除去有机层后，将所述水层的温度调整至5℃至15℃。在一个具体实施方式中，在步骤(4)中，滤出所述去甲肾上腺素后，用C1-C4的醇类淋洗所述去甲肾上腺素，并避光干燥。在一个有优选的具体实施方式中，步骤(4)中所述的C1-C4的醇类包括甲醇、乙醇、叔丁醇和异丙醇中的至少一种。其中的甲醇为无水甲醇，乙醇为无水乙醇。在本专利技术中，ee％即对映体过量，表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示。本专利技术的有益效果包括但不限于：(1)本专利技术所提供的方法通过使用例如手性噁唑类硼烷和/或α-蒎烯类硼烷做为还原剂，提高产品了手性纯度。(2)本专利技术所提供的方法避免钯碳的使用，能够规模化生产，且安全性良好。具体实施方式下面结合实施例详述本专利技术，但本专利技术并不局限于这些实施例。如无特别说明，本专利技术的实施例中的原料均通过商业途径购买。本专利技术制备左旋去甲肾上腺素合成路线如下：其中，(-)-二异松蒎基氯硼烷((-)DIPCL)可以自制得到，具体制法如下：向反应釜中加入如表一的各原料摩尔比的乙二醇二甲醚、α-蒎烯，搅拌均匀，在氮气保护下降温到0℃以下，加入硼氢化钠。0℃以下通入三氯化硼，通完后自然升温至20℃至25℃，20℃至25℃保温3小时，加入至37℃至43℃保温3小时，降温至20℃至25℃，并在20℃至25℃保温搅拌24小时，(-)-二异松蒎基氯硼烷制备完毕。在氮气保护下保存，每公斤反应液含(-)-二异松蒎基氯硼烷1.6mol。表一：(-)-二异松蒎基氯硼烷的制备原料α-蒎烯硼氢化钠三氯化硼乙二醇二甲醚配料比(质量比)10.070.2380.96本专利技术的实施例中分析方法如下：本专利技术的实施例中，左旋去甲肾上腺素成品收率计算如下：成品收率％＝获得的左旋去甲肾上腺素的重量×0.988/去甲肾上腺素酮的重量×100％实施例1向1L反应瓶中加入16.7g(100mmol)去甲肾上腺素酮和200mL甲基叔丁基醚，氮气氛围下降温至零下25℃，低于零下20℃滴加150g(240mmol)(-)-二异松蒎基氯硼烷溶液，滴完后控温零下25至零下20℃反应3小时完毕，逐渐升温至室温(25℃)加入6M盐酸(100mL)搅拌回流1h，室温下搅拌30min，分掉有机层，水层用甲基叔丁基醚洗两次(2×50mL)，降温至10℃搅拌下用氨水调pH至9.5，抽滤，滤饼用少量无水乙醇淋洗，避光晾干得白色结晶性粉末。反应时间采用TLC检测。将上述还原剂更换为3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2]噁唑硼烷和1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2]噁唑硼烷分别做平行实验，反应完成所需时间及结果如表二。表二：还原剂对反应时间、纯度和收率的影响将上述溶剂甲基叔丁基醚更换为四氢呋喃、呋喃、乙醚、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚分别做平行实验，反应完成所需时间及结果如表三。表三：溶剂对反应时间、纯度和收率的影响实施例2向1L反应瓶中加入16.7g(100mmol)去甲肾上腺素酮和200mL甲基叔丁基醚，氮气氛围下降温至零下25℃，低于零下20℃滴加150g(240mmol)(-)-二异松蒎基氯硼烷溶液，滴完后控温零下25至零下20℃反应3小时完毕，逐渐升温至室温(30℃)加入6M盐酸(100mL)搅拌回流1h，室温下搅拌30min，分掉有机层，水层用甲基叔丁基醚洗两次(2×50mL)，降温至5℃搅拌下用氨水调pH至10，抽滤，滤饼用少量叔丁醇淋洗，避光晾干得白色结晶性粉末。将上述反应温度调整为零下20至零下15℃，零下30至零下25℃分别做平行实验，结果如表四。表四：反应温度对手性纯度的影响实施例3向1L反应瓶中加入16.7g(100mmol)去甲肾上腺素酮和200mL甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成去甲肾上腺素的方法，其特征在于，包括(1)在醚类溶剂中利用还原剂将去甲肾上腺素酮还原生成去甲肾上腺素，得到含有去甲肾上腺素的溶液；优选得到含有左旋去甲肾上腺素的溶液。

【技术特征摘要】
1.一种合成去甲肾上腺素的方法，其特征在于，包括(1)在醚类溶剂中利用还原剂将去甲肾上腺素酮还原生成去甲肾上腺素，得到含有去甲肾上腺素的溶液；优选得到含有左旋去甲肾上腺素的溶液。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原剂选自手性噁唑类硼烷和/或α-蒎烯类硼烷；优选所述手性噁唑硼烷包括3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2]噁唑硼烷和/或1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2]噁唑硼烷；所述α-蒎烯类硼试剂包括(-)-二异松蒎基氯硼烷。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述去甲肾上腺素酮与所述还原剂的摩尔比为1:1.0至1:5.0；优选所述去甲肾上腺素酮与所述还原剂的摩尔比为1:2.0至1:3.0。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述醚类溶剂包括四氢呋喃、呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚中的至少一种；优选所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚和乙二醇二甲醚中的至少一种。5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为零下30℃至零下15℃，反应时间为3小时至24小时；优选反应温度为零下30℃至零下20℃，反应时间为3小时至5小时；更...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮金红，赵涛涛，彭凯，张伟，邓军，张琦，
申请(专利权)人：武汉武药制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42