本发明专利技术提供了式（Ｉ）所示β＃－［３］肾上腺素能受体激动剂，其中Ａｒ是吡啶基、嚕孢蚧⑧邕蚧虮交唬遥＃郏担菔牵翟颍对踊罚唬厥且桓黾蜓酰磺遥偈且桓黾⒀峭榛ⅲ希茫龋＃郏玻荨ⅲ茫龋＃郏玻荩匣蜓酰黄淞⑻逡旃固搴颓耙约八龌衔铩⒘⑻逡旃固搴颓耙┑目梢┯醚巍１痉⒚骰固峁┝擞糜谥票甘剑ǎ桑┗衔锏闹屑涮澹约笆剑ǎ桑┗衔铩⑵淞⑻逡旃固搴颓耙约八龌衔铩⒘⑻逡旃固搴颓耙┑目梢┯醚斡肟狗逝旨恋淖楹稀＃?（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及下述式(I)化合物，所述化合物是β3肾上腺素能受体激动剂，并因此具有作为降血糖剂和抗肥胖剂的应用。本专利技术还涉及用于制备(I)化合物的中间体；式(I)化合物与抗肥胖剂的组合；包含所述化合物和组合的药物组合物；使用所述化合物、组合和药物组合物治疗哺乳动物中β3肾上腺素受体介导的疾病、病症或障碍的方法。本专利技术化合物和组合还具有增加可食用动物，即有蹄类动物例如牛、猪等和家禽的瘦肉含量的应用。本专利技术化合物和组合还具有治疗肠蠕动失调、抑郁症、前列腺疾病、异常脂血症和气道炎性疾病。
技术介绍
糖尿病这种疾病的特征是碳水化合物的产生和利用出现代谢性缺陷，结果导致不能维持合适的血糖水平。这些缺陷的结果特别是血糖升高或高血糖。对糖尿病治疗的研究已经集中在试图使空腹和饭后血糖水平恢复正常。目前的治疗包括给予外源性胰岛素、口服药物和饮食疗法。糖尿病被分为两种主要类型。1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是胰岛素—调节碳水化合物利用的激素的绝对缺乏所致。2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)经常出现在胰岛素水平正常或甚至是升高的情况下，并且似乎是组织不能对胰岛素作出适当反应的结果。大多数2型糖尿病也是肥胖症。在对患有高血糖或肥胖症的哺乳动物口服给药时，本专利技术化合物可有效地降低血糖水平。肥胖症是导致死亡和发生2型糖尿病、高血压和异常脂血症的一种主要健康威胁。在美国，有超过50％的成人超重，几乎有25％的人口被认为是肥胖。在美国，肥胖的发生率以每年3％的累积增长速度增加。虽然绝大多数肥胖是发生在美国和欧洲，但是在日本肥胖的发生率也在不断增加。此外，肥胖症是毁坏性疾病，其还可以严重破坏个体的精神健康和自信心，从而可最终影响个人与其它人社交的能力。遗憾的是，肥胖症的确切病因很复杂，并且人们对其了解的很少，关于肥胖症的社会陈规态度和推测往往只会加重该疾病在心理上的影响。由于肥胖症对大体社会的影响，人们已经付出了很大努力来治疗肥胖症，然而，在肥胖症的长期治疗和/或预防方面的成功仍然不显著。当对哺乳动物给药时，本专利技术化合物、药物组合物以及组合还可以减小体重或降低体重的增加。本专利技术化合物之所以能对体重增加产生影响是因为激活了能刺激脂肪组织代谢的β3肾上腺素能受体所致。β-肾上腺素能受体被分成β1、β2和β3受体特异性亚型。β-受体激动剂促进了腺苷酸环化酶的激活。β1受体的激活可以引起心率增加，而β2受体的激活可以引起平滑肌松弛，从而导致血压下降和骨骼肌肉开始震颤。已知β3受体的激活可以刺激脂肪分解(例如脂肪组织甘油三酯分解为甘油和脂肪酸)和代谢速度(能量消耗)，从而促进脂肪组织的减少。因此，能刺激β3受体的化合物可以用作抗肥胖剂，并且还可以用来增加食用动物的瘦肉量。另外，作为β3受体激动剂的化合物具有降血糖活性，但是这种作用的机理尚不清楚。直到最近才发现β3肾上腺素能受体主要存在于脂肪组织中。然而，现在已知β3受体存在于不同组织例如肠(J.Clin.Invest.，91，344(1993))和脑中(Eur.J.(Pharm.，219，193(1992))中。已证实刺激β3受体可以引起结肠、气管和支气管中的平滑肌松弛。参见例如Life Sciences，44，1411(1989)，Br.J.Pharm.，112，55(1994)，Br.J.Pharmacol.，110，1311(1993)。此外，已发现刺激β3受体可以引起组织胺收缩的豚鼠回肠的松弛。参见例如J.Pharm.Exp.Thr.，260，1，192(1992)。β3受体也在人的前列腺中表达(J.Clin.Invest.，91，344(1993))。由于刺激β3受体引起已表明表达β3受体的平滑肌，即肠平滑肌的松弛，本领域技术人员也可以预料到前列腺平滑肌的松弛。因此，β3激动剂可以用来治疗或预防前列腺疾病。共同转让的U.S.专利5,977,124公开了一些具有治疗特别是低血糖和肥胖症的用途的β3肾上腺素能受体激动剂。U.S.专利5,776,983公开了一些可用作β3-激动剂的儿茶酚胺。U.S.专利5,030,640公开了一些可用作生长促进剂、支气管扩张剂、抗抑郁剂和抗肥胖剂的α-杂环乙醇氨基烷基吲哚。U.S.专利5,019,578公开了一些可用作生长促进剂的α-杂环乙醇胺。U.S.专利4,478,849公开了包含一些乙醇胺衍生物的药物组合物以及使用这样的组合物治疗肥胖症和/或高血糖的方法。U.S.专利4,358,455公开了一些式Het-CHOH-CH2-NH-芳烷基所示的杂环化合物，所述化合物可用于治疗青光眼和心血管疾病。出版于1992年12月2日的欧洲专利申请出版物0516349公开了一些具有抗肥胖、高血糖和相关作用的2-羟基苯乙基胺。U.S.专利5,153,210公开了一些式R0-X-CH(OH)-CH2-N(R1)-C(R2)(R3)-(CH2)n-Y-A-R4-R5所示的杂环化合物，所述化合物可用作抗肥胖剂和抗高血糖剂。出版于1999年12月23日的PCT国际专利申请出版物WO99/65877公开了具有下式的杂环化合物 所述化合物可用于治疗易于通过施用非典型β-肾上腺受体激动剂而得到改善的疾病。专利技术概述本专利技术提供了式(I)的β3肾上腺素能受体激动剂， 其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐，其中Ar、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y如下文所定义。另一方面，本专利技术提供了用于制备式(I)化合物的中间体；式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐与抗肥胖剂的组合；含有式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐的药物组合物，或含有式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐与抗肥胖剂的药物组合物；和治疗哺乳动物中β3肾上腺素受体介导的疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用有效量的式(I)化合物，其立体异构体或前药，或其药物组合物；或式(I)化合物，所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐与抗肥胖剂的组合或其药物组合物，所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐与抗肥胖剂的组合，或其药物组合物。专利技术详述本专利技术提供了式(I)的β3肾上腺素能受体激动剂， 其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐，其中Ar是吡啶基、噁唑基、噻唑基或苯基；R是氢、羟基、氧代基、卤素、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C8)环烷基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9COR10或-SO2R9；R1是氢、-(C1-C6)烷基、卤素、-(C1-C6)烷氧基或羟基；R2、R3、R4独立地为氢或-(C1-C6)烷基；R5是具有1-4个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6元杂环；R6和R7独立地为氢、卤素、氰基、氧代基、-(C1-C6)酰基、-CO2R9、-NR9R10、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CONR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10或-SO2R9；-(C1-C6)烷基，所述基团任选被下列基团取代-(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，＊＊＊ （Ⅰ）其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐，其中：Ａｒ是吡啶基、＊唑基、噻唑基或苯基；Ｒ是氢、羟基、氧代基、卤素、－ＣＦ↓［３］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［６］）烷氧基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、－ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、－ＮＲ↓［９］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、－ＮＲ↓［９］ＣＯＲ↓［１０］或－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［９］；Ｒ↓［１］是氢、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基 、卤素、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基或羟基；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］独立地为氢或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↓［５］是具有１－４个选自氧、硫或氮的杂原子的５或６元杂环；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］独立地为氢、卤 素、氰基、氧代基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰基、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［９］、－ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、羟基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、－ＣＯＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、－ＮＲ↓［９］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］或－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［９］；－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，所述基团任选被下列基团取代：－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、卤素、芳基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、－ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、－ＮＲ↓［９］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［９］或杂环；－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基，所述基团任选被下列基团取代：－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、卤素、芳基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、－ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、－ＮＲ↓［９］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［９］或杂环；芳基，所述基团任选被下列基团取代：－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、卤素、芳基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、－ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、－ＮＲ↓［９］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、－Ｓ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：RF戴，JA拉方丹，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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