作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂的吗啉衍生物制造技术

通式（Ⅰ）化合物是去甲肾上腺素再摄取抑制剂。因此，它们可用于治疗中枢和／或外周神经系统疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的吗啉化合物及其在选择性抑制去甲肾上腺素再摄取中的应用。选择性抑制去甲肾上腺素再摄取是治疗情感障碍的相对较新的作用方式。去甲肾上腺素似乎在与情感障碍、焦虑和认知障碍有关的营养机能障碍中起重要作用。盐酸阿托莫西汀(Atomoxetine)是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，已经上市用于治疗注意力缺陷多动症(ADHD)。瑞波西汀也是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，已经上市用于治疗抑郁。WO99/15177中公开了用瑞波西汀来治疗ADHD，WO01/01973中公开了用S，S-瑞波西汀来治疗ADHD等。WO2004/018441中公开了某些用作选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂的吗啉衍生物。本专利技术提供了式(I)化合物或其可药用盐 其中，X为OH、C1-C4烷氧基、NH2或NH(C1-C4烷基)；Rx为H或C1-C4烷基；Ry为H或C1-C4烷基；各Rz基独立地为H或C1-C4烷基，条件是至多3个Rz基可以是C1-C4烷基；R1为C1-C6烷基(未取代的或被1、2或3个卤原子和/或被1个取代基取代的，所述取代基选自C1-C4烷硫基(未取代的或被1、2或3个氟原子取代的)、C1-C4烷氧基(未取代的或被1、2或3个氟原子取代的)、C3-C6环烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、-CO-O(C1-C2烷基)、-O-CO-(C1-C2烷基)和羟基)；C2-C6链烯基(未取代的或被1、2或3个卤原子取代的)；C3-C6环烷基(未取代的或被1、2或3个卤原子和/或被1个取代基取代的，所述取代基选自C1-C4烷氧基和羟基)，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C、S-C或C＝C键代替；C4-C7环烷基烷基(未取代的或被1、2或3个卤原子和/或被1个取代基取代的，所述取代基选自C1-C4烷氧基和羟基)，其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C、S-C或C＝C键代替；或CH2Ar2；并且Ar1和Ar2彼此独立地为苯环或5-或6-元杂芳环，各环为未取代的或被1、2或3个取代基(取决于可取代位置数)取代的，各取代基独立地选自C1-C4烷基(未取代的或被1、2或3个卤原子取代的)、C1-C4烷氧基(未取代的或被1、2或3个卤原子取代的)、C1-C4烷硫基(未取代的或被1、2或3个卤原子取代的)、-CO-O(C1-C4烷基)、氰基、-NRR、-CONRR、卤素和羟基，和/或被1个下列取代基取代的，所述取代基选自吡啶基、噻吩基、苯基、苄基和苯氧基，各基团为未取代的或被1、2或3个取代基在环上取代，各取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基(未取代的或被1、2或3个卤原子取代的)、C1-C4烷氧基(未取代的或被1、2或3个卤原子取代的)、羧基、硝基、羟基、氰基、-NRR、-CONRR、SO2NRR和SO2R；并且各R独立地为H或C1-C4烷基。在本说明书中，术语“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的单价未取代的饱和直链或支链烃基。因此术语“C1-C4烷基”包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本说明书中，术语“C1-C4烷氧基”是指通过二价O基团连接到取代点的具有1-4个碳原子的单价未取代的饱和直链或支链烃基。因此术语“C1-C4烷氧基”包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。在本说明书中，术语“C1-C4烷硫基”是指通过二价S基团连接到取代点的具有1-4个碳原子的单价未取代的饱和直链或支链烃基。因此术语“C1-C4烷硫基”包括，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。在本说明书中，术语“C3-C6环烷基”是指具有3-6个碳原子的单价未取代的饱和环烃基。因此术语“C3-C6环烷基”包括，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在本说明书中，术语“C4-C7环烷基烷基”是指通过具有至少1个碳原子的二价未取代饱和直链或支链烃基连接到取代点的具有3-6个碳原子单价未取代的饱和环烃基。因此术语“C4-C7环烷基”包括，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。在本说明书中，短语“其中环烷基部分中的一个C-C键任选地被O-C、S-C或C＝C键代替”是指(i)环烷基环中的任何两个相邻碳原子可通过双键而不是单键连接(各碳原子上取代基的数目相应地减少)，或者(ii)环烷基环中的任何两个相邻碳原子中的一个(以及之上的任何取代基)可被氧或硫原子代替。当与术语C3-C6环烷基联用时，本短语所包含的基团的实例包括，例如 和 当与术语C4-C7环烷基联用时，本短语所包含的基团的实例包括，例如 和 在本说明书中，术语“C2-C6链烯基”是指具有2-6个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键的单价未取代的不饱和直链或支链烃基。因此术语“C1-C4链烯基”包括，例如乙烯基、丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和丁烯基。在本说明书中，术语“C3-C6环烷氧基”是指通过二价O基团连接到取代点的环中具有3-6个碳原子的单价未取代的饱和环烃基。因此术语“C3-C6环烷氧基”包括，例如环丙氧基。在本说明书中，术语“C1-C4烷基磺酰基”是指通过二价SO2基团连接到取代点的具有1-4个碳原子的单价未取代的饱和直链或支链烃基。因此术语“C1-C4烷基磺酰基”包括，例如甲基磺酰基。在本说明书中，类似上述定义的碳原子数不同的术语具有类似的含义。具体地说，“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的单价未取代的饱和直链或支链烃基。因此术语“C1-C6烷基”代表一大类化合物，包括“C1-C4烷基”子集，而且也包括，例如正-戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2，2-二甲基-丙基、正-己基、4-甲基-戊基和3-甲基-戊基。具体地说，“C1-C2烷基”是指具有1或2个碳原子的单价未取代的饱和烃基。因此术语“C1-C2烷基”代表在术语“C1-C4烷基”内的化合物子集并且包括甲基和乙基。在本说明书中，术语“卤代”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。在本说明书中，术语“苯氧基”是指通过二价O基团连接到取代点的单价未取代的苯基。在本说明书中，术语“5-元杂芳环”是指包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的5-元芳香环。优选环中的杂原子总数不超过三个。更优选环中的杂原子总数不超过两个。更优选环中的杂原子总数不超过一个。该术语包括，例如噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、二唑基和噻二唑基。本文所使用的“噻唑基”包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基。本文所使用的“异噻唑基”包括3-异噻唑基、4-异噻唑基和5-异噻唑基。本文所使用的“唑基”包括2-唑基、4-唑基和5-唑基。本文所使用的“异唑基”包括3-异唑基、4-异唑基和5-异唑基。本文所使用的“噻吩基”包括2-噻吩基和3-噻吩基。本文所使用的“呋喃基”包括2-呋喃基和3-呋喃基。本文所使用的“吡咯基”包括2-吡咯基和3-吡咯基。本文所使用的“咪唑基”包括2-咪唑基和4-咪唑基。本文所使用的“三唑基”包括1-三唑基、4-三唑基和5-三唑基。本文所使用的“二唑基”包括4-和5-(1，2，3-二唑基)、3-和5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｘ为ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４烷氧基、ＮＨ↓［２］或ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４烷基）；Ｒｘ为Ｈ或Ｃ１－Ｃ４烷基；Ｒｙ为Ｈ或Ｃ１－Ｃ４烷基；各Ｒｚ基独立地为Ｈ或Ｃ１－Ｃ４烷基，条件是至多３个Ｒｚ基可以是Ｃ１－Ｃ４烷基；Ｒ１为Ｃ１－Ｃ６烷基（未取代的或被１、２或３个卤原子和／或被１个取代基取代的，所述取代基选自Ｃ１－Ｃ４烷硫基（未取代的或被１、２或３个氟原子取代的）、Ｃ１－Ｃ４烷氧基（未取代的或被１、２或３个氟原子取代的）、Ｃ３－Ｃ６环烷氧基、Ｃ１－Ｃ４烷基磺酰基、氰基、－ＣＯ－Ｏ（Ｃ１－Ｃ２烷基）、－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ２烷基）和羟基）；Ｃ２－Ｃ６链烯基（未取代的或被１、２或３个卤原子取代的）；Ｃ３－Ｃ６环烷基（未取代的或被１、２或３个卤原子和／或被１个取代基取代的，所述取代基选自Ｃ１－Ｃ４烷氧基和羟基），其中环烷基部分中的一个Ｃ－Ｃ键任选地被Ｏ－Ｃ、Ｓ－Ｃ或Ｃ＝Ｃ键代替；Ｃ４－Ｃ７环烷基烷基（未取代的或被１、２或３个卤原子和／或被１个取代基取代的，所述取代基选自Ｃ１－Ｃ４烷氧基和羟基），其中环烷基部分中的一个Ｃ－Ｃ键任选地被Ｏ－Ｃ、Ｓ－Ｃ或Ｃ＝Ｃ键代替；或ＣＨ↓［２］Ａｒ２；并且Ａｒ１和Ａｒ２彼此独立地为苯环或５－或６－元杂芳环，各环为未取代的或被１、２或３个取代基（取决于可取代位置数）取代的，各取代基独立地选自Ｃ１－Ｃ４烷基（未取代的或被１、２或３个卤原子取代的）、Ｃ１－Ｃ４烷氧基（未取代的或被１、２或３个卤原子取代的）、Ｃ１－Ｃ４烷硫基（未取代的或被１、２或３个卤原子取代的）、－ＣＯ－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４烷基）、氰基、－ＮＲＲ、－ＣＯＮＲＲ、卤素和羟基，和／或被１个下列取代基取代的，所述取代基选自吡啶基、噻吩基、苯基、苄基和苯氧基，各基团为未取代的或被１、２或３个取代基在环上取代，各取代基独立地选自卤素、Ｃ１－Ｃ４烷基（未取代的或被１、２或３个卤原子取代的）、Ｃ１－Ｃ４烷氧基（未取代的或被１、２或３个卤原子取代的）、羧基、硝基、羟基、氰基、－ＮＲＲ、－ＣＯＮＲＲ、ＳＯ↓［２］ＮＲＲ和ＳＯ↓［２］Ｒ；并且各Ｒ独立地为Ｈ或Ｃ１－Ｃ４烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GI坎贝尔，MJ卡塞斯托马斯，T曼，JJ马斯特斯，HCE鲁迪克，MW瓦尔特，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]