【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学医药，具体涉及一种医药中间体的制备方法。
技术介绍
1、新冠肺炎(covid-19)的病原体是新型冠状病毒(sars-cov-2)，其属于冠状病毒科的β-冠状病毒属，是一类有囊膜的单股正链rna病毒。
2、yuto unoh等人公开了候选化合物s-217622((e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮)可用于治疗covid-19(yuto unoh et al.,“discovery of s-217622,anoncovalent oral sars-cov-2 3cl protease inhibitor clinical candidate fortreating covid-19”,j.med.chem.,2022)。6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺(cas:1893125-36-4)是制备s-217622的一种重要中间体，其也是其他重要化合物(例如wo2015104662a1中所述的irak4抑制剂的吲唑化合物)的合成中间体。
3、专利文献cn114605328a中公开了一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法，其合成路线主要如下：
4、
5、该合成路线较长，其中6-氯-5-硝基-1h-吲唑进行甲基化的步骤中所用甲基化试剂为三甲基氧鎓四氟硼酸，该试剂较为昂贵，会大大提高生产成本。
6、专
技术实现思路
1、为克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种医药中间体的制备方法及其应用。
2、在本专利技术第一方面，提供一种式ⅰ所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：
3、(1)将式ⅱ所示化合物与溶剂混合；
4、(2)加入酸；
5、(3)加入甲基化试剂，进行反应；
6、任选地，(4)后处理；
7、
8、其中，x为卤素。
9、具体地，x可以为氟、氯、溴或碘；在本专利技术的一个实施方式中，x为氯。
10、具体地，步骤(1)中所述溶剂可以为非极性溶剂，优选地，所述非极性溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、氯仿、甲苯或thf等，更优选地，所述溶剂是甲苯或thf，特别是甲苯。
11、具体地，式ⅱ所示化合物与溶剂的质量体积比可以为1:1-10(例如1:1、1:2、1:4、1:5、1:6、1:8、1:9、1:10)(w/v，按g:ml计)；在本专利技术的一个实施方式中，该质量体积比为1:5。
12、在本专利技术的一个优选实施方式中，步骤(2)中所述酸为硫酸，例如浓硫酸(98％)。
13、具体地，式ⅱ所示化合物与酸的摩尔比可以为1:0.2-2(例如1:0.2、1:0.4、1:0.6、1:0.8、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.8、1:2)，酸当量不足时原料无法消耗完全；优选地，该摩尔比为1:0.8-2，特别是1:1.1-1.5；在本专利技术的一个实施方式中，该摩尔比为1:1.1。
14、具体地，步骤(2)中所述加入酸的方式可以为滴加。
15、具体地，步骤(2)所述加入酸的操作可以在20-30℃(例如室温)下进行。
16、在本专利技术的一个优选实施方式中，步骤(2)中所述甲基化试剂为原甲酸三甲酯。
17、具体地，式ⅱ所示化合物与甲基化试剂的摩尔比可以为1:1-10(例如1:1、1:2、1:4、1:5、1:6、1:8、1:9、1:10)；在本专利技术的一个实施方式中，该摩尔比为1:8。
18、在本专利技术的一个优选实施方式中，加入甲基化试剂的操作为分批加入，例如每30分钟加入1eq(相对于式ⅱ所示化合物)甲基化试剂；具体地，每批加入甲基化试剂的方式可以为滴加。分批加入可以同时避免局部浓度过高，又可以加快反应的进程并减少杂质的生成。
19、在本专利技术的一个更优选的实施方式中，步骤(3)为分批滴加原甲酸三甲酯，进行反应。
20、具体地，步骤(3)中所述加入甲基化试剂和反应的温度为30-90℃(例如30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90℃)，在该温度下可在保证反应速度较快的同时减少杂质产生；优选地，该温度为45-80℃；在本专利技术的一个实施例中，该温度为60℃。
21、具体地，步骤(3)中所述反应时间可以为1-6小时(例如1、2、3、4、5、6小时)。
22、具体地，步骤(4)中所述后处理包括(4a)：将步骤(3)所得反应体系降温(例如至0℃)，(例如加入饱和碳酸钠水溶液)，调节ph至碱性，分离不溶物。
23、在本专利技术的一个实施方式中，所述分离不溶物的方式为过滤，例如抽滤。
24、具体地，步骤(4)还包括(4b)：将分离不溶物后所得液体(例如滤液)静置，将水层用有机溶剂萃取。
25、在本专利技术的一个实施例中，上述萃取所用有机溶剂为乙酸乙酯。
26、具体地，步骤(4b)还包括：将萃取所得有机相洗涤，浓缩，得到粗产物。
27、在本专利技术的一个实施例中，上述洗涤有机层所用溶剂为饱和氯化钠水溶液。
28、具体地，步骤(4)还可以包括(4c)：将步骤(4b)所得粗产物进一步纯化，例如在有机溶剂中打浆。
29、具体地，上述打浆溶剂可以为非极性溶剂，优选地，所述非极性溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、氯仿、甲苯、thf等，更优选地，所述溶剂是为甲苯或thf，最优选为甲苯。
30、在本专利技术第二方面，提供一种式ⅲ所示化合物的制备方法，其包括第一方面所述方法的步骤，还包括将式ⅰ所示化合物进行硝基还原的步骤，
31、
32、在本专利技术的一个实施方式中，硝基还原通过利用氯化铵和铁粉进行。
33、在本专利技术第三方面，提供一种式ⅳ所示化合物或其盐的制备方法，其包括第二方面所述方法的步骤，还包括式ⅴ所示化合物与式ⅲ所示化合物进行反应的步骤，
34、
35、其中，
36、y为卤素；
37、n为1-5的整数；
38、r1和r2各自独立地为c1-c6烷基。
39、具体地，y可以为氟、氯、溴或碘；在本专利技术的一个实施方式中，y为氯。
40、具体地，n可以为1、2、3、4、5；在本专利技术的一个实施方式中，n为3。
41、具体地，r1可以为c1-c3烷基；在本专利技术的一个实施方式中，r1为甲基。
42、具体本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式Ⅰ所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，加入甲基化试剂的操作为分批加入；
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述酸为硫酸；
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式Ⅱ所示化合物与甲基化试剂的摩尔比为1:1-10，优选为1:8。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述加入甲基化试剂和反应的温度为30-90℃，优选为45-80℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述后处理包括(4a)：将步骤(3)所得反应体系降温，调节pH至碱性，分离不溶物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(4)还包括(4b)：将经步骤(4a)分离不溶物后所得液体静置，将水层用有机溶剂萃取，萃取液经洗涤和浓缩后得粗产物，
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(4)还包括纯化步骤，其特征在于将步骤(4b)所得粗产物在有机溶剂中打浆，优选地，所述有机溶剂为非极性溶剂，更优选地，所述有机溶剂为甲苯。
<...【技术特征摘要】
1.一种式ⅰ所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，加入甲基化试剂的操作为分批加入；
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述酸为硫酸；
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式ⅱ所示化合物与甲基化试剂的摩尔比为1:1-10，优选为1:8。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述加入甲基化试剂和反应的温度为30-90℃，优选为45-80℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述后处理包括(4a)：将步骤(3)所得反应体系降温，调节ph至碱性，分离不溶物。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨北，杨建楠，喻笑笑，赵涛涛，王浩，汪兆谱，王长平，
申请(专利权)人：武汉武药制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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