用于在治疗癌症中使用的放射性标记的抗体片段制造技术

本文提供了用于分层和治疗受试者例如患有癌症的受试者的方法、试剂盒和组合物。在一些实施例中，该方法包括放射性标记的来源于重链抗体的重链可变结构域(VHH)或其功能性片段两者均作为筛选剂和治疗剂的用途。在一些实施例中，VHH或其功能性片段是使用作为γ‑发射体和β‑发射体两者的放射性同位素进行放射性标记的。

Radiolabeled antibody fragments used in the treatment of cancer

Methods, kits and compositions for stratifying and treating subjects, such as those with cancer, are provided. In some embodiments, the method includes the use of radioactivity markers in heavy chain variable domain (VHH) from heavy chain antibodies or functional fragments both as screening agents and therapeutic agents. In some embodiments, VHH or its functional fragments are radiolabeled using radioisotopes as both gamma ray emitter and beta beta emitter.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在治疗癌症中使用的放射性标记的抗体片段
本公开涉及放射性标记的抗体片段及其用于治疗受试者分层(分组，stratification)的用途。特别地，本公开涉及用于受试者分层以进行癌症治疗的放射性标记的抗体片段。
技术介绍
癌症的成功治疗仍然困难，部分原因是由于不同个体中癌症的异质性。仍然需要开发用于选择可能响应于特定癌症治疗的受试者的方法，以便提高成功治疗的可能性。
技术实现思路
在一些方面中，本公开提供了用于选择治疗受试者的方法、试剂盒和组合物，并且随后利用筛选剂量和治疗剂量的相同放射性标记的抗体片段来治疗所选择的受试者，例如源自重链抗体的重链可变结构域(在本文中也称为VHH)。在一些实施方式中，筛选剂量被用于确定放射性标记的抗体片段能够结合受试者中的癌细胞或实体瘤，由此表明该受试者是用相同放射性标记的抗体片段以治疗剂量进行治疗的候选者。不希望受理论束缚，据信将相同的放射性标记的抗体片段用作筛选剂和治疗剂，将增加使用该筛选剂选择用于治疗的受试者对该治疗剂作出响应的可能性。在一些方面中，本公开提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括：基于筛选剂量的放射性标记的源自重链抗体的重链可变结构域(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症的方法，所述方法包括：基于对受试者中筛选剂量的放射性标记的来源于重链抗体的重链可变结构域(VHH)或其功能性片段的检测，选择用于治疗的患有癌症的受试者，所述放射性标记的来源于重链抗体的重链可变结构域或其功能性片段特异性地结合癌细胞或实体瘤上存在的靶蛋白；以及向所述受试者给予治疗剂量的所述放射性标记的VHH或其功能性片段，其中，所述VHH或其功能性片段是使用作为γ‑发射体和β‑发射体两者的放射性同位素进行放射性标记的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.29 EP 16153372.4;2015.07.17 US 62/193,7001.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：基于对受试者中筛选剂量的放射性标记的来源于重链抗体的重链可变结构域(VHH)或其功能性片段的检测，选择用于治疗的患有癌症的受试者，所述放射性标记的来源于重链抗体的重链可变结构域或其功能性片段特异性地结合癌细胞或实体瘤上存在的靶蛋白；以及向所述受试者给予治疗剂量的所述放射性标记的VHH或其功能性片段，其中，所述VHH或其功能性片段是使用作为γ-发射体和β-发射体两者的放射性同位素进行放射性标记的。2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：在选择所述受试者之前，向所述受试者给予所述筛选剂量并且在所述受试者中的肿瘤部位检测所述放射性标记的VHH或其功能性片段的存在。3.根据权利要求2所述的方法，其中检测所述放射性标记的VHH或其功能性片段的存在包括对所述受试者成像。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述成像是伽马照相机成像，诸如平面伽马照相机成像、单光子发射计算机断层成像或正电子发射断层成像，任选地结合非核成像技术，诸如X射线成像、计算机断层成像和/或磁共振成像。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述放射性同位素是碘-131、镥-177、钇-90、铜-67、铼-186、或铼-188。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述放射性同位素通过接头连接到所述VHH或其功能性片段。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述VHH或其功能性片段是使用N-琥珀酰亚胺基-4-胍基甲基-3-[I-131]碘苯甲酸酯([I-131]-SGMIB)或其合适的衍生物或变体以碘-131进行放射性标记的。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述筛选剂量在约37MBq和约370MBq之间并且所述治疗剂量在约370MBq和约18500MBq之间。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述放射性标记的VHH或其功能性片段特异性地结合HER2。10.根据权利要求9所述的方法，其中使用竞争测定法确定，所述放射性标记的VHH或其功能性片段不与单克隆抗体曲妥珠单抗或单克隆抗体帕妥珠单抗竞争结合至HER2。11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述放射性标记的VHH或其功能性片段包括选自以下组的CDR组合的一种，所述组包括：具有SEQIDNO:l的CDR1区、具有SEQIDNO:2的CDR2区和具有SEQIDNO:3的CDR3区，以及具有SEQIDNO:4的CDR1区、具有SEQIDNO:5的CDR2区和具有SEQIDNO:6的CDR3区。12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述放射性标记的VHH或其功能性片段与SEQIDNO:7和8的氨基酸序列中的至少一个具有至少80％的氨基酸同一性。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述放射性标记的VHH或其功能性片段与SEQIDNO:7和8的氨基酸序列中的至少一个是同一的。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述筛选剂量和所述治疗剂量的放射性标记的VHH或其功能性片段各自独立地静脉内、腹膜内或鞘内给予所述受试者。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述放射性标记的VHH或其功能性片段以一价形式存在。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述放射性标记的VHH或其功能性片段不具有含半胱氨酸的标记，优选GGC-标记。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述放射性标记的VHH或其功能性片段是非寿命延长的。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述放射性标记的VHH或其功能性片段是未标记的。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液癌症。21.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胃癌、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。22.一种试剂盒，包括：筛选剂量的放射性标记的VHH或其功能性片段，所述放射性标记的VHH或其功能性片段特异性结合存在于癌细胞或实体瘤上的靶蛋白，以及治疗剂量的所述放射性标记的VHH或其功能性片段，其中所述VHH或其功能性片段是使用作为γ-发射体和β-发射体两者的放射性同位素进行放射性标记的。23.根据权利要求22所述的试剂盒，其中，所述放射性同位素是碘-131、镥-177、钇-90、铜-67、铼-186或铼-188。24.根据权利要求22或23所述的试剂盒，其中所述放射性同位素通过接头连接到所述VHH或其功能性片段。25.根据权利要求22至24中任一项所述的试剂盒，其中所述VHH或其功能性片段是使用N-琥珀酰亚胺基-4-胍基甲基-3-[I-131]碘苯甲酸酯([I-131]-SGMIB)或其合适的衍生物或变体以碘-131进行放射性标记的。26.根据权利要求22至25中任一项所述的试剂盒，其中所述筛选剂量在约37MBq和约370MBq之间并且所述治疗剂量在约370MBq和约18500MBq之间。27.根据权利要求22至26中任一项所述的试剂盒，其中所述放射性标记的VHH或其功能性片段特异性地结合HER2。28.根据权利要求22至27中任一项所述的试剂盒，其中使用竞争测定法确定，所述放射性标记的VHH或其功能性片段不与单克隆抗体曲妥珠单抗或单克隆抗体帕妥珠单抗竞争结合HER2。29.根据权利要求22至28中任一项所述的试剂盒，其中所述放射性标记的VHH或其功能性片段包含选自以下组的CDR组合的一种，所述组包括：具有SEQIDNO:l的CDR1区、具有SEQIDNO:2的CDR2区和具有SEQIDNO:3的CDR3区，以及具有SEQIDNO:4的CDR1区、具有SEQIDNO:5的CDR2区和具有SEQIDNO:6的CDR3区。30.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：托尼·拉豪特，马蒂亚斯·德于韦泰，延斯·德·沃斯，尼克·德伍格特，
申请(专利权)人：布鲁塞尔自由大学，
类型：发明
国别省市：比利时,BE