用于吸入式化学疗法的药盒以及使用所述药盒治疗肺癌制造技术

本发明专利技术公开了一种用于吸入式化学疗法的药盒以及使用所述药盒治疗肺癌。该药盒包括一系列密封包装的单次治疗剂量的吸入用干粉以及一系列一次性干粉吸入器装置，该吸入用干粉包含至少一种抗肿瘤剂与脂质基质和聚乙二醇化赋形剂，该至少一种抗肿瘤剂选自由铂类药物组成的组。本发明专利技术的药盒提升患者舒适度和降低患者成本化疗成本。患者成本化疗成本。患者成本化疗成本。

【技术实现步骤摘要】
用于吸入式化学疗法的药盒以及使用所述药盒治疗肺癌
[0001]本专利申请是申请号为2019800865869的专利申请的分案申请，该专利申请的申请日为2019年12月27日，其名称为《用于吸入式化学疗法的药盒以及使用所述药盒治疗肺癌》。


[0002]本专利技术涉及一种用于吸入式化学疗法的药盒以及该用于吸入式化学疗法的药盒在针对肺癌的多联疗法和治疗处理中的用途。

技术介绍

[0003]肺癌是世界上患病率和死亡率最高的癌症。在大多数情况下，肺癌在晚期被诊断。因此，患者经常在肺或其他器官中已经出现转移，即肺外转移。治疗模式大多联合应用，并且由外科手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法和免疫疗法组成。
[0004]高达60％的肺癌患者使用化学疗法，主要是在疾病的晚期。当前，化学疗法通过静脉注射或口服施用，即全身施用途径，即全身化学疗法。由于(i)生物体内化学治疗剂的广泛分布、以及(ii)缺乏对癌细胞的选择性，化学治疗导致严重的全身毒性。因此，肿瘤学家迫切需要新的更有效的且耐受性更好的治疗方法。
[0005]化学疗法实际上是通过最大程度地减少化学疗法产生的不可逆毒性副作用和不良副作用来寻找要施用的抗肿瘤剂的最大量。
[0006]因此，可预见具有非常复杂的治疗方案，将通常非常不同的治疗模式和行为(例如外科手术)与第一周期放射疗法联合，然后进行复合多周期抗肿瘤剂注射或静脉输注，其对于每个周期可以相同或不同并且根据对所述治疗方案的应答以及在患者身体上发现的副作用进行调整。
[0007]每种抗肿瘤剂或分子均具有剂量限制性毒性(DLT)，诸如肾毒性、神经毒性
……
，这需要在治疗方案中引入休息期，从而使患者身体在非不可逆时从不良副作用中恢复。
[0008]进一步地，抗肿瘤剂具有半衰期，其直接确定药物作用的持续时间。半衰期是体内药物的浓度或量减少一半所需的时间。抗肿瘤剂的半衰期通常在12小时至36小时之间，这可能较短，因为其代表人体对抗肿瘤剂的有益作用的暴露时间。
[0009]然而，由于抗肿瘤剂的DLT，在几个施用期(即周期)内的施用剂量的量仍然受到限制，并且应当如前所述地通过间歇期而彼此分开(例如，参见US 2007/0065522
‑§
0010)。
[0010]半衰期与剂量限制性毒性的组合、再加上当通过注射或静脉输注施用抗肿瘤剂时的情况，有效到达实体瘤部位的抗肿瘤剂的浓度较低，对肿瘤本身的作用有限，并且对患者身体的全身毒性较高。
[0011]抗肿瘤剂的另一限制是累积剂量，其是由于人体的相同部位或整个身体反复暴露于抗肿瘤剂而产生的总剂量。
[0012]对于通过静脉途径施用的顺铂，在4至6个周期内的累积剂量是300mg/m2(按人体的m2)。
[0013]这些考虑促使研究人员开发出更具针对性的疗法和现场注射/输注法。
[0014]一种方法是通过肺部途径、即通过吸入来递送化学疗法(例如参见US 2007/0065522)。吸入允许将高剂量药物直接施用到肺肿瘤，而无需预先在机体内分布。因此降低了严重的全身毒性。
[0015]然而，也可能发生与肺部途径有关的局部不良反应，这取决于候选药物、其配制品以及相关的吸入装置。此外，除了在临床前评估和临床评估中获益/风险比均未大幅改善之外，较高的财务成本(由于用以限制环境污染的特定的医院设施和吸入流程)也使得在肺肿瘤治疗中未充分利用肺部途径。
[0016]虽然通过肺部途径递送的化学疗法可能会提供强有力的见解，但仍需要提供可以改善临床前评估和临床评估中的获益/风险比的候选药物，并且易于提供化学疗法的益处将会超过副作用且同时改善生活质量的候选药物。
[0017]吸入疗法的类型不同，并且人们可以按将活性物质递送到呼吸道的不同方式将雾化器与吸入器区分开。吸入器也可以是不同类型的，并且干粉吸入器(DPI)是其中之一。
[0018]与雾化器相比，干粉吸入器(DPI)非常适合于化学疗法。它们允许直接将高剂量的活性物质以及水溶性差的化合物(即癌症中的大多数化学治疗剂)施用到肺部。此外，DPI限制了气雾剂对环境的污染，这是因为(i)气雾剂仅由患者的吸入气流激活和驱动，以及(ii)呼出的药物剂量可忽略不计。最后，DPI可以被设计为是单次使用的一次性装置。
[0019]然而，常规的速释DPI配制品可能会导致在肺中的停留时间太短以及局部耐受性差。这些可能是由于肺部沉积后药物颗粒快速溶解以及肺液中的抗癌药物的高峰值浓度引起的。
[0020]因此，需要开发用于化学疗法的肺部途径，并且深度适合当前的在临床试验中使用的吸入装置和配制品，以向荷瘤肺部递送有效的抗癌治疗剂。
[0021]在那样的背景下，开发了具有高载药量和高细颗粒分数的基于顺铂的控释DPI配制品(Levet等人，Int J Pharm[国际药学杂志]2016)。这些配制品呈现出控释以及延长的肺积存能力，导致全身分布较低(Levet等人，Int J Pharm[国际药学杂志]2017)。根据该文献，在肺癌小鼠模型中，这种方法导致的体内肿瘤应答与半剂量静脉方案[剂量(分别为1.0mg/kg对比0.5mg/kg)]相当。静脉方案对于肺外转移效果良好，而吸入顺铂似乎对原发性肺肿瘤更有活性。
[0022]还开发了由基于紫杉醇的纳米载剂构成的DPI配制品，其在肺中的停留时间增加、全身分布受限、并且通过靶向叶酸受体(FR)而特异性地针对肺癌细胞(Rosi
è
re等人，Int J Pharm[国际药学杂志]2016；Rosi
è
re等人，Mol Pharm[分子药理学]，2018)。FR(尤其是FR
‑
a)在许多肺肿瘤(即超过70％的腺癌)的癌细胞表面上过量表达，并且是一种很有前景的靶向肺癌的膜受体。在肺癌小鼠模型中，与静脉(紫杉醇的商品形式)联合使用FR靶向吸入治疗观察到的存活率明显高于单独静脉。
[0023]继续，尽管使用DPI化学疗法在药物动力学特征和安全性方面取得了令人鼓舞的临床前结果，但疗效仍然相当有限。

技术实现思路

[0024]本专利技术通过提供一种用于吸入式化学疗法的药盒来解决这些缺点中的至少一部
分缺点，该药盒例如用于多联疗法。
[0025]根据本专利技术的药盒的特征在于其包括：
[0026]a)一系列密封包装的单次治疗剂量的吸入用干粉，其含有至少一种抗肿瘤剂与脂质基质以及任选的一种或多种赋形剂，诸如聚乙二醇化赋形剂和/或载剂，该抗肿瘤剂选自由诸如顺铂、卡铂、奥沙利铂以及奈达铂等铂类药物组成的组，
[0027]b)一系列一次性干粉吸入器装置，其中，
[0028]i)每个密封包装的单次治疗剂量具有关闭状态和打开状态，
[0029]ii)每个一次性干粉吸入器装置具有关闭位置和任选的打开位置，
[0030]iii)每个密封包装的单次治疗剂量被提供为以所述关闭状态容纳在所述一系列一次性干粉吸入器装置中的一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于吸入式化学疗法的药盒，该药盒包括：a)一系列密封包装的单次治疗剂量的吸入用干粉，其含有至少一种抗肿瘤剂与脂质基质和任选的一种或多种赋形剂，诸如聚乙二醇化赋形剂和/或载剂，该至少一种抗肿瘤剂选自铂类药物的组，诸如卡铂、顺铂、奥沙利铂或奈达铂b)一系列一次性干粉吸入器装置，其中，i)每个密封包装的单次治疗剂量具有关闭状态和打开状态，ii)每个一次性干粉吸入器装置具有关闭位置和任选的打开位置，iii)每个密封包装的单次治疗剂量被提供为以所述关闭状态容纳在所述一系列一次性干粉吸入器装置中的一个一次性干粉吸入器装置中，iv)并且每个单次一次性干粉吸入器装置被提供为在每个密封包装的单次治疗剂量变为所述打开状态之前或即刻处于所述关闭位置。2.根据权利要求1所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，所述密封包装的单次治疗剂量是胶囊或泡罩；和/或，该脂质基质是纯甘油三酯或甘油三酯混合物的基质，例如三硬脂酸甘油酯、氢化植物油(例如氢化蓖麻油)或使用摇瓶法测量时Log P值大于5、优选地在14至25之间、更特别地在18至25之间并且优选地是大约20的任何疏水性甘油酯衍生物；和/或，该聚乙二醇化赋形剂衍生自维生素E或磷脂，诸如生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)或二硬脂酰基磷酸乙醇胺聚乙二醇2000(DSPE
‑
mPEG
‑
2000)。3.根据权利要求1所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，每个一次性干粉吸入器装置包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到用于将所述密封包装的单次治疗剂量容纳在所述一次性干粉吸入器装置内部的装载室，所述装载室包括激活器件和锁定器件，该激活器件具有激活位置和静止位置，所述激活位置被提供为打开所述密封包装的单次治疗剂量，该锁定器件被提供为防止在所述激活器件移动到所述激活位置时所述密封包装的单次治疗剂量的取出；和/或，每个一次性干粉吸入器装置包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到用于将所述密封包装的单次治疗剂量容纳在所述一次性干粉吸入器装置内部的装载室，所述装载室包括激活器件和锁定器件，该激活器件具有激活位置和静止位置，所述激活位置被提供为打开所述密封包装的单次治疗剂量，该锁定器件具有打开位置以及被提供为防止取出该密封包装的单次治疗剂量的锁定位置，所述激活器件被提供为能够仅当所述锁定器件处于所述锁定位置时才移动到所述激活位置；和/或，每个一次性干粉吸入器装置包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到用于将所述密封包装的单次治疗剂量容纳在所述一次性干粉吸入器装置内部的装载室，所述装载室包括具有激活位置和静止位置的激活器件，所述一次性干粉吸入器装置包括关闭器件，该关闭器件被提供为特别是通过关闭该吸入通道来将外部环境与该一次性干粉吸入器装置的内部隔离；和/或，所述一次性干粉吸入器装置是可立即使用的并且包括分散室，该分散室与吸入通道处于流体连接并且连接到装载室，该装载室包括所述一次性干粉吸入器装置内部的所述密封包装的单次治疗剂量。4.根据权利要求1所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，所述密封包装的单次治疗
剂量包括：呈干燥细粉形式的治疗剂量，该干燥细粉的几何粒度分布(PSD)d
50
低于或等于30μm，优选地低于15μm，优选地低于或等于10μm，优选地低于或等于5μm，并且几何粒度分布(PSD)d
90
低于或等于60μm，优选地低于或等于30μm，更优选地低于或等于15μm，优选地低于或等于10μm，并且更优选地低于或等于7μm，并且任选地，体积平均直径D[4,3]低于或等于40μm，优选地低于或等于20μm，更优选地低于或等于15μm，优选地低于或等于10μm，优选地低于或等于6μm；和/或，每个密封包装的单次治疗剂量包括在2mg至100mg之间、优选地在3mg至80mg之间、更优选地在4mg至60mg之间、特别是在5mg至50mg之间、诸如在6至20之间、或在7至15之间、例如大约10mg的总粉末重量含量。5.根据权利要求1所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，每个密封包装的单次治疗剂量包括在0.1mg至90mg之间、优选地在1mg至40mg之间、诸如在0.5mg至35mg之间、优选地在1mg至30mg之间、特别是在2mg至25mg之间的所述抗肿瘤剂；和/或，每个密封包装的单次治疗剂量包括从0.1mg至99.9mg、优选地在1mg至49mg之间的所述脂质基质；和/或，每个密封包装的单次治疗剂量包括从0.01mg至5mg、优选地在0.03mg至1mg之间的聚乙二醇化赋形剂。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其用于多联疗法。7.根据权利要求6所述的用于吸入式化学疗法的药盒，其中，所述多联疗法包括选自由静脉输注或口服化学疗法、免疫疗法、靶向疗法、激素疗法、肿瘤消融手术、用于切除部分或全部荷瘤器官的消融手术、根治性手术、放射疗法及其组合组成的组的一种疗法以及作为附加疗法的至少一个经吸入化学疗法。8.根据权利要求7...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡里姆，
申请(专利权)人：布鲁塞尔自由大学，
类型：发明
国别省市：