一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法技术

本发明专利技术公开一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法；所述制备方法包括：(1)将布地奈德溶液A分散滴入至

【技术实现步骤摘要】
一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法


[0001]本专利技术涉及药物微粒化领域，具体涉及一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法。
技术背景
[0002]根据我国疾病预防控制中心发布的《中国慢性病报告2021》数据，我国慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患病率为13.9％，呼吸系统疾病是导致死亡和残疾的主要原因，其中慢性阻塞性肺是导致死亡和残疾的第三大原因。哮喘是由多种炎性细胞参与的气道慢性炎症疾病，抗炎是哮喘维持治疗的关键，糖皮质激素是哮喘长期维持治疗的首选药物之一。
[0003]布地奈德，分子式为C
25
H
34
O6，分子量为430.534，CAS.NO：51333
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3，是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，与其它糖皮质激素相比，其全身副作用如体重下降、淋巴组织与肾上腺皮质萎缩等相对较弱，在哮喘和COPD治疗中得到非常广泛的应用，目前是治疗哮喘和COPD治疗的首选药物。另外，布地奈德也是治疗中、重度节段性肠炎、溃疡性结肠炎等局部炎症性大肠疾病的首选药物。CN 115721734 A提出了一种负载布地奈德的固体脂质纳米颗粒复合物的制备方法，能够减少布地奈德在上消化道的释放，并在结肠环境中快速释放，提高布地奈德在结肠炎症部位中的药量，进而提升布地奈德的口服生物利用率。
[0004]对治疗肺部疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺疾病而言，吸入给药较其口服给药途径可将药物活性组分直接递送到支气管和肺部，避免胃肠道环境对活性药物的降解和肝首过效应，可大幅降口服给药剂量，降低药物的全身副作用，同时由于肺部吸收膜表面积大(～100m2)且薄(0.1～0.2μm)，血流速度快(5L/min)，因而用于肺部吸入给药还具有起效迅速的特点。目前市面上有关布地奈德吸入给药递送制剂有雾化吸入混悬液、吸入粉雾剂和吸入混悬剂，但是已开发的剂型或是因为效率低、不环保，或是难以长期维持其悬浮制剂的稳定性，从而一定程度上限制了布地奈德在肺部给药的应用。干粉吸入剂被认为是吸入治疗中最有前途的制剂。干粉吸入剂具有携带方便，易于操作，产品发展迅速，设备成本低和改善药物稳定性(药物以固体形式存在，处于干燥状态)等优点。
[0005]吸入给药的沉积(作用)部位很大程度上取决于药物颗粒尺寸，当颗粒粒径>10μm，粒子几乎全部沉降在口咽部；当颗粒粒径为5～10μm，粒子主要沉降在上呼吸道；当颗粒粒径为0.5～5um，粒子主要沉降在下呼吸道和肺内；而直径<0.5um的粒子吸入肺内后会悬浮于空气中，大部分粒子又随气流呼出体外。其中，干粉吸入剂对活性药物的粒径要求为1～5μm。颗粒的形态同样会影响吸入剂在肺部的沉积效率，有文献指出，球形颗粒沉积效果要优于细长颗粒的沉积效果。此外，由于药物活性组分的粒径小，具有较高的表面活性能，易聚集或粘附在其它物质的表面，其分散性能与流动性能往往较差，同时，当颗粒尺寸缩小至微米级时，产品的结晶度往往会降低，甚至转变为无定形态，使得药物稳定性降低。因此，获得目标粒径范围、颗粒球形度好以及稳定晶型的超细晶体是将布地奈德制备成为干粉吸入剂的关键难题。
[0006]目前，常采用高压均质、喷雾干燥或者气流粉碎等方式以获得小粒径的布地奈德
粉体。CN105534925A提出了一种基于喷雾干燥的方式将干粉吸入剂载体颗粒表面修饰为表面纳米级粗糙结构以提高干粉吸入剂的分散性和沉积效率，但是尚未确认药物是否为稳定晶型。CN101961320A采用高压均质技术制备了奈德纳米结晶，再将纳米混悬液冷制成气雾剂、口服或注射制剂，低于干粉吸入剂所需的粒度要求。溶析结晶是制备超细晶体常用的方式，但因为容易产生局部高过饱和度，导致产品粒度分布过宽。CN200610165255.9采用溶析结晶制备得到可用于吸入制剂的布地奈德超细粉体，产品形貌为细长梭状，粒度均一性较差。
[0007]因此，寻找一种粒度可调、流动性好、球形度高且粒度满足吸入给药的布地奈德超细晶体的制备方法及可实现工业化生产且经济投入低仍然是现有技术未解决的难题。

技术实现思路

[0008]为了克服现有吸入型布地奈德产品制备方法的缺陷，本专利技术提供了一种利用冷冻溶解规律实现粒度可调的布地奈德超细晶体制备方法，所得超细晶体产品为粒度均一的椭球体，圆度在0.6～1.0之间，CV值在20％～30％，平均粒径范围在1～10μm，晶型唯一，适合将其开发为吸入给药剂型，尤其适合开发为干粉吸入剂，工艺稳健，无须气流粉碎等后造粒过程，节能环保，适合于工业化大生产。
[0009]本专利技术的技术方案如下：
[0010](1)常温下配制布地奈德溶液A，然后将溶液A分散滴入至
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100～
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200℃的深冷环境，例如可以是
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100℃、
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120℃、
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140℃、
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160℃、
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180℃或
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200℃，液滴迅速固化为类球形复合颗粒；
[0011](2)将步骤(1)中所述固化的类球形复合颗粒加入到
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5℃～15℃的含乳化剂的的水溶液中，例如可以是
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5℃、
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1℃、3℃、4℃、8℃、12℃或15℃，搅拌0.5～5h，例如可以是0.5、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h或5h,得到布地奈德超细晶体。
[0012]所述步骤(1)中溶剂A选自溶剂选自低碳连醇类溶剂如(甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇或丙二醇等)、乙腈、四氯化碳、乙酸甲酯、乙酸乙酯、DMSO、N
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甲基吡咯烷酮、N,N
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二甲基甲酰胺、1,4
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二氧六环、丙酮、甲酸、醋酸或二乙二醇乙醚中的一种或者两种的组合，布地奈德的浓度为10～130mg/mL，例如可以是10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、70mg/mL、90mg/mL、110mg/mL或130mg/mL。当布地奈德的浓度不在本专利技术限定的范围之内时，后续搅拌过程会出现大量细小颗粒以及团聚体，最终产品粒径分布过宽，平均粒径过大，无法满足吸入给药的粒度粒形要求。
[0013]所述步骤(1)中溶液A分散滴入到深冷环境，液滴的平均体积控制在10～60μL之间时，例如可以是10μL、15μL、20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL、50μL、55μL或60μL。当溶液A液滴体积不在本专利技术限定范围之内时，微晶粒度分布较宽，平均粒度偏大，晶体团聚行为加剧，无法满足吸入给药的粒度粒形要求。
[0014]所述步骤(2)中水与所述步骤(1)溶液A的体积比为(1～25):1，例如可以是1:1、3:1、5:1、7:1、9:1、11:1、13:1、15:1、17:1、19:1、21:1、23:1或25:1。当反溶剂与所述步骤(1)溶剂A的体积比不在本专利技术限定范本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法，其特征是，所述制备方法包括如下步骤：(1)将布地奈德溶液A分散滴入至
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100～
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200℃的深冷环境，液滴迅速固化为类球形复合颗粒；(2)在搅拌的作用下，将步骤(1)中所述固化的类球形复合颗粒加入到
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5～15℃的含乳化剂的水溶液中，得到布地奈德超细晶体。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中溶液A，溶质为布地纳德，溶剂为低碳链醇、乙腈、四氯化碳、乙酸甲酯、乙酸乙酯、DMSO、N
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甲基吡咯烷酮、N,N
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二甲基甲酰胺、1,4
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二氧六环、丙酮、甲酸、醋酸或二乙二醇乙醚中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述低碳链醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇或丙二醇中的任意一种或至少两种的组合。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中溶液A中布地奈德的浓度为10mg/mL～130mg/mL。优选地，所述步骤(1)中溶液A的液滴平均体积为10μL～60μL。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中乳化剂选自十八烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、胆酸钠、柠檬酸钠、海藻酸钠、十二烷基纤维素硫酸钠、磷脂、二软脂酰卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚俊波，郭盛争，高振国，吴送姑，曹越超，李帆，李贝贝，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：