一种可吸入脂质纳米颗粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种可吸入脂质纳米颗粒及其制备方法和应用。本发明专利技术优化了中性、阳离子或阴离子脂质体与聚乙二醇组成的脂质体的组成成分及比例。将抗纤维化药物尼达尼布和一线抗糖尿病药物二甲双胍包封在可吸入的脂质体中，用于博莱霉素诱导的肺纤维化治疗。吸入的二甲双胍/尼达尼布脂质体可以通过抑制TGF

【技术实现步骤摘要】
一种可吸入脂质纳米颗粒及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种可吸入脂质纳米颗粒及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肺是人体内表面积最大的器官，由一系列细胞类型组成。肺脏与心血管系统有着密切的联系，除了主管呼吸功能外还具备非呼吸性的防御、免疫及内分泌代谢功能。近年来人们发现大气污染、吸烟、遗传、病毒感染和环境暴露等因素均会导致气道疾病、间质性肺部疾病和癌症等肺部疾病的发生。对于哮喘、肺癌、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿等肺部疾病的界定诊断及治疗十分重要，因为它们的发生发展会严重影响公共卫生及健康，从而影响人们的幸福生活指数。其中，肺纤维化这种疾病由于是严重的后遗症之一而引起了广泛的关注，对于肺纤维化的预防及治疗手段也成为了许多科研工作者的重点研究内容。
[0003]肺纤维化是一种具有过度瘢痕的肺部疾病，是一种慢性、进行性和最终致命的肺间质性疾病。截至目前，肺纤维化已经影响了500多万人。严重感染、化疗、放疗、环境暴露或不明病因均能够引起肺纤维化。在肺纤维化过程中，肺泡上皮细胞被异常激活，分泌相关因子从而促进成纤维细胞的增殖、迁移和分化，导致细胞外基质(ECM)蛋白的过度沉积，形成纤维化瘢痕并破坏肺组织结构。由于发病率和死亡率均很高，肺纤维化这种疾病已成为最重要的公共卫生问题之一。
[0004]近年来，人们在研究肺纤维化的病理机制方面取得了诸多进展，例如，人们试图注射如n
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乙酰
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l
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半胱氨酸和硫唑嘌呤的免疫抑制剂来进行免疫调节治疗，或者注射如抗cc
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趋化因子配体2(carlumab)和抗肿瘤坏死因子
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α(TNF
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α，依那西普)的抗炎抗体来治疗肺纤维化。此外，酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布和多种如TNF
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α、转化生长因子
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β(TGF
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β)等细胞因子以及血小板衍生生长因子(PDGF)抑制剂吡菲尼酮已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于肺纤维化治疗，并在缓解肺纤维化方面表现出了一定程度的有效性。
[0005]随着肺癌、慢性阻塞性肺疾病、耐药结核病、哮喘等肺部疾病的增多，无创吸入作为临床治疗呼吸道疾病的常用给药策略越来越受到人们的关注。与传统的给药方式相比，无创吸入给药的方式可以直接将药物送入肺部，并允许药物在细支气管和肺泡上皮内沉积，从而减少了引起全身副作用的可能性，并提高了患者的依从性。纳米颗粒具有许多独特的优点，由于其持续的药物释放行为和穿透肺泡上皮的能力，在无创吸入给药方面引起了广泛的关注。纳米药物的肺部递送目前是通过吸入肺部最有利的药物递送替代方案之一。与口服和肠胃外途径相比，药物在肺部的生物利用度可能会有所提高，因为该种给药手段避免了胃肠道代谢和肝脏中的首过效应。这种替代方法还提供了在所需部位的直接药物沉积。此外，集中的药物靶向可能会延长药物在肺部中的滞留，从而增加有效药物剂量并最大限度地减少不良副作用。如今，纳米载体作为递送载体已经引起了人们的关注，它可以保护药物免于过早释放、帮助细胞摄取并促进最大程度的药物吸收，而且毒性可以忽略不计。基于聚合物、脂质和无机纳米颗粒的吸入纳米颗粒已经被开发出来用于肺部给药。其中，脂质
纳米颗粒由于其独特的调节磷脂双分子层流动性的能力，已经被食品药品监督管理局(FDA)批准作为肺部药物输送的首选药物载体。此外，由于脂质体和肺表面活性剂(PS)的成分极为相似，这使得脂质体更适合用于肺给药。

技术实现思路

[0006]现有技术中存在的技术问题是临床上用于肺纤维化治疗的小分子药物一般采用的是口服给药的方法，但是小分子治疗药物由于首过代谢的影响，除了药效低会刺激胃肠道以外，还存在着全身毒副作用明显等缺点。此外，由于生物体的肺部生理结构复杂，巨噬细胞、粘液纤毛及鼻咽、口咽、上呼吸道的免疫防御会将外来物质及小分子药物迅速清除掉，从而为肺部递送载有药物的纳米粒子带来了诸多障碍。
[0007]为了解决上述存在的技术问题，本申请提供如下技术方案：
[0008]本专利技术提供一种可吸入脂质纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
[0009]S1：将二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂酰磷脂酰乙酰胺
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聚乙二醇溶解于有机溶剂，得到混合溶液；所述二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙酰胺
‑
聚乙二醇和胆固醇的质量比为4.5
‑
5.5：6
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7：1.5
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2.5；
[0010]S2：去除所述混合溶液中的有机溶剂，得到脂质体薄膜；
[0011]S3：将药物溶于水后和所述脂质体薄膜40
‑
50℃加热混合1.5
‑
2.5h，得到所述可吸入脂质纳米颗粒；所述药物为水溶性小分子治疗药物、抗炎药物和免疫抑制剂中的一种或多种。
[0012]优选的，所述混合溶液中还包括离子成分，所述离子成分为二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)或溴化三甲基
‑
2,3
‑
二油酰氧基丙基铵(DOTAP)。
[0013]进一步地，所述离子成分和二棕榈酰磷脂酰胆碱的质量比为1：8
‑
12。
[0014]优选的，所述有机溶剂为三氯甲烷。
[0015]优选的，所述可吸入脂质纳米颗粒利用薄膜水化法合成，粒径为80
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120nm。
[0016]优选的，所述步骤S3中，加热混合前采用超声破碎仪超声水化20
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40min。
[0017]进一步地，所述步骤S3中，加热混合后采用葡聚糖凝胶除杂，除去游离的药物。
[0018]优选的，所述药物为二甲双胍和尼达尼布。
[0019]进一步地，所述二甲双胍、尼达尼布和二棕榈酰磷脂酰胆碱的质量比为1：6
‑
7：4.5
‑
5.5。
[0020]本专利技术还提供一种上述制备方法制备得到的可吸入脂质纳米颗粒。
[0021]本专利技术还提供上述制备方法制备得到的可吸入脂质纳米颗粒在制备防治肺纤维化药物的应用。
[0022]优选的，所述防治肺纤维化药物的给药方式为液体雾化。
[0023]进一步地，所构建的细胞水平的肺纤维化模型是用转化生长因子
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β1(TGF
‑
β1)诱导三天得到。
[0024]进一步地，所构建的小鼠肺纤维化模型是用博来霉素单次给药诱导。
[0025]在本专利技术中，开发了可以包封如二甲双胍、尼达尼布、地塞米松、沙利度胺、丹参酮、甲基磺酰甲烷、异甘草素强的松、硫唑嘌呤和N
‑
乙酰半胱氨酸小分子治疗药物、抗炎药物及免疫抑制剂的可吸入脂质体用于由博来霉素引起的小鼠肺纤维化的治疗。通过对于吸
入脂质体后治疗药物在肺中的滞留情况的评估，优化了由中性、阳离子或阴离子脂质体和聚乙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可吸入脂质纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：将二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂酰磷脂酰乙酰胺
‑
聚乙二醇溶解于有机溶剂，得到混合溶液；所述二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙酰胺
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聚乙二醇和胆固醇的质量比为4.5
‑
5.5：6
‑
7：1.5
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2.5；S2：去除所述混合溶液中的有机溶剂，得到脂质体薄膜；S3：将药物溶于水后和所述脂质体薄膜40
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50℃加热混合1.5
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2.5h，得到所述可吸入脂质纳米颗粒；所述药物为水溶性小分子治疗药物、抗炎药物和免疫抑制剂中的一种或多种。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶液中还包括离子成分，所述离子成分为二棕榈酰磷脂酰甘油或溴化三甲基
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2,3
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二油酰氧基丙基铵。3.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：李东峻，陈倩，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：