用于吸入的干粉制剂制造技术

本申请涉及一种可吸入干粉，其包含质量中值空气动力学直径(MMAD)在约0.5μm至约10μm范围内的颗粒形式的乙酰水杨酸。所述可吸入干粉可含有药学上可接受的赋形剂，例如磷脂，其量的范围在所述颗粒的约0.1％(w/w)至约10％(w/w)。(w/w)。(w/w)。

【技术实现步骤摘要】
用于吸入的干粉制剂
[0001]本申请是申请号为201580052364.7、申请日为2015年7月31日、专利技术名称为“用于吸入的干粉制剂”的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请请求美国临时申请No.62/031,811(2014年7月31日提交)的优先权权益，将其全部内容引入本文作为参考。


[0004]该主题技术大体涉及肺部递送非甾体抗炎药(NSAID)，如阿司匹林或乙酰水杨酸的干粉制剂。该主题技术还大体上涉及通过吸入来递送物质(例如药物)至肺以治疗疾病的装置和方法，所述疾病如缺血性或血栓栓塞事件，包括心血管疾病。

技术介绍

[0005]治疗剂的肺部递送提供优于其他递送方式的多个优点。这些优点包括快速起效、患者自我给药方便、能降低药物副作用、易于通过吸入递送、去除针等等。吸入疗法能够提供药物递送系统，其在住院或门诊环境中易于使用，导致药物作用非常快速地起效并产生最小的副作用。
[0006]干粉吸入提供递送精确和可重现剂量的药物至肺脉管系统的可能性。Telko等人Dry Powder Inhaler Formulation.Respiratory Care 50(9)：1209(2005)。干粉吸入制剂遇到的一个问题为它们历来依靠乳糖掺合以使得给药颗粒，所述颗粒小到足以被吸入但其自身不足以分散。这个过程不仅是低效的，且不适用于一些药物。一些研究小组已经通过研发干粉吸入器(DPI)制剂尝试改善这些缺陷，所述干粉吸入器(DPI)制剂是可吸入和可分散的并因此不需要乳糖掺合。用于吸入疗法的干粉制剂描述于Sutton等人的美国专利No.5,993.805；Platz等人的美国专利No.6,9216527；Robinson等人的WO 0000176；Tarara等人的WO 9916419；Bot等人的WO 0000215；Hanes等人的美国专利No.5,855,913；和Edwards等人的美国专利No.6,136,295和5,874,064。
[0007]干粉吸入递送的广泛临床应用由于以下方面而受到限制：难以产生具有适当粒度(particle size)、颗粒密度和分散性的干粉、难以将所述干粉以干燥状态储存以及难以开发方便、手持的装置，所述装置有效地将待吸入的可吸入干颗粒分散在空气中。此外，用于吸入递送的干粉的粒度被以下事实固有地限制：越小的可吸入干颗粒越难分散在空气中。尽管相比于麻烦的液体剂型和推进剂驱动的制剂，干粉制剂提供了优势，但是所述干粉制剂很容易发生聚集且流动性低，这大大降低了分散性和基于干粉的吸入疗法的效力。已知，例如，颗粒间的范德华相互作用和毛细管凝结作用有助于干颗粒的聚集。Hickey，A.等人，Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols，Pharmaceutical Technology，August，1994。
[0008]为了克服颗粒间的附着力，Batycky等人在美国专利No.7,182,961中教导了所谓“空气动力学上轻的可吸入颗粒”的生产，所述颗粒具有大于5微米(μm)的体积中值几何直
径(VMGD)，其是使用激光衍射仪，例如HELOS(由Sympatec,Princeton,N.J.制成)测量的。参见Batycky等人，第7栏，第42
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65行。另一种提高平均粒度小于10μm的可吸入颗粒的分散性的方法包括以总组合物的50重量％
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99.9重量％的量加入水溶性多肽或加入合适的赋形剂(包括氨基酸赋形剂，例如亮氨酸)。Eljamal等人，美国专利No.6,582,729。但是，这个方法减少了可使用固定量的粉末进行递送的活性剂的量。因此，需要增加量的干粉以达到预期的治疗结果，例如，可能需要多次吸入和/或频繁给药。此外，其他方法涉及使用装置，所述装置在给药过程中或在即将给药前施加机械力(例如来自压缩气体的压力)至所述小颗粒以破坏颗粒间的附着力。参见，例如，Lewis等人的美国专利No.7,601,336、Dickinson等人的美国专利No.6,737,044、Ashurst等人的美国专利No.6,546,928或Johnston等人的美国专利申请20090208582。
[0009]尽管干粉制剂有优点，但临床上还没有有效的乙酰水杨酸(阿司匹林)的干粉制剂。由于乙酰水杨酸治疗心血管疾病且更通常为血栓栓塞(缺血性)疾病如中风的已知有效性，仍然需要开发乙酰水杨酸的干粉制剂，其可有效且快速递送乙酰水杨酸的剂量至痛苦的患者。乙酰水杨酸为抗血小板药物，其抑制血小板前列腺素H合酶
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1的环氧合酶活性且几乎完全抑制血小板产生促血栓和促进动脉粥样硬化的血栓烷A2的能力。De Caterina.Clinical use of acetylsalicylic acid in ischemic heat disease:past,present and future.Curr.Phar,Des.18(33):5215
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23(2012)。已清楚显示用乙酰水杨酸的抗血小板治疗减少严重血管事件的风险。同上。乙酰水杨酸已显示可用于治疗急性缺血性中风以及暂时缺血性事件。ZhengMing等人Indications for Early Acetylsalicylic acid Use in Acute Ischemic Stroke.Stroke 31:1240
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1249(2000)；Warlow Controversies in Stroke:Acetylsalicylic acid Should Be First
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Line Antiplatelet Therapy in the Secondary Prevention of Stroke.Stroke33:2137
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2138(2000)。然而，由于乙酰水杨酸的快速首过代谢，仍然需要提供非甾体抗炎药(“NSAID”)如乙酰水杨酸的新的制剂，其适合肺部递送且因此可避免首过代谢且避免胃肠副作用。

技术实现思路

[0010]本专利技术的组合物包含干粉，所述干粉包含NSAID，如乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐，作为活性成分。所述干粉包括干颗粒。该干颗粒可为可吸入的。该干颗粒的尺寸可不同，例如，几何直径(VMGD)为0.5μm至30μm。或者，所述干粉可具有约20μm或更小的质量中值空气动力学直径(MMAD)。任选地，颗粒的MMAD可为0.5至10μm或1至10μm。
[0011]在一个实施方案中，所述颗粒可具有以下粒度分布，其中90％的制剂包含MMAD为约6μm或更小的颗粒，50％的制剂包含MMAD为约3μm或更小的颗粒，且10％的制剂包含MMAD为约1μm或更小的颗粒。
[0012]所述干粉可包含具有不同尺寸的颗粒，例如，尺寸为20
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30μm(较大)和5μm或更小(较小)的颗粒本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药物递送系统，其包含干粉，该干粉包含非甾体抗炎药，且具有75％至95％的发射剂量。2.根据权利要求1所述的系统，其中所述的非甾体抗炎药是水杨酸的盐和酯，或其中所述的非甾体抗炎药是乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述的干粉具有在0.5μm至10μm的质量中值空气动力学直径，或其中所述的干粉具有DV90小于20μm、DV50小于7μm且DV10小于2μm的粒度分布。4.根据权利要求1～3任一项所述的系统，其中所述的非甾体抗炎药大于所述干粉的20％(w/w)、50％(w/w)或90％(w/w)。5.根据权利要求1～4任一项所述的系统，其中所述的干粉包含药学上可接受的赋形剂。6.根据权利要求5所述的系统，其中所述的赋形剂为所述干粉的0.01％(w/w)至10％(w/w)，或其中所述的赋形剂为所述干粉的0.01％(w/w)至4％(w/w)。7.根据权利要求5～6任一项所述的系统，其中所述的赋形剂包含一种或多种表面活性剂。8.根据权利要求5～7任一项所述的系统，其中所述的赋形剂包含一种或多种磷脂。9.根据权利要求1～8任一项所述的系统，其包含干粉吸入器，其中该干粉吸入器包括吸嘴、用于接受所述可呼吸干粉的贮存器以及使所述可呼吸干粉可被利用的致动构件。10.根据权利要求1～9任一项所述的系统，其中所述非甾体抗炎药的含量小于81毫克，或其中所述非甾体抗炎药的含量为2毫克至60毫克。11.根据权利要求1～10任一项所述的系统，其中所述的干粉还包含氯吡格雷。12.根据权利要求1～11任一项所述的系统在治疗或预防患者的心血管疾病或血栓栓塞事件中的用途。13.根据权利要求12所述的用途，其中所述的系统提供多个小于81毫克非甾体抗炎药的吸入剂量，或其中所述的系统提供两个吸入剂量。14.干粉，其包含非甾体抗炎药和氯吡格雷，其中该干粉具有小于20μm的质量中值空气动力学直径。15.根据权利要求14所述的干粉，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：维克图拉公司，
类型：发明
国别省市：