放射性药物络合物制造技术

本发明专利技术提供一种形成组织靶向的钍络合物的方法，所述方法包括：a)形成包含四个在N位被C1‑C3烷基取代的羟基吡啶酮(HOPO)部分和末端为羧酸基团的偶联部分的八齿螯合剂；b)通过至少一种酰胺偶联剂将所述八齿螯合剂偶联到至少一种包含至少一个胺部分的组织靶向的肽或蛋白质上，从而产生组织靶向的螯合剂；以及c)将所述组织靶向的螯合剂与包含至少一种发射α的钍同位素离子的水溶液接触。还提供一种治疗肿瘤性或增生性疾病的方法，其包括给予这类组织靶向的钍络合物；以及该络合物和相应的药物制剂。

Radiopharmaceutical complex

The present invention provides a method of forming tissue targeting thorium complexes, the method comprises the following steps: a) form contains four in N by C1 C3 alkyl substituted hydroxypyridinone (HOPO) and the tail end is eight tooth coupling part of chelating agent carboxylic acid group; b) by at least one amide the coupling agent to the eight teeth chelating agent coupled to at least one peptide or protein containing at least one amine part of the tissue targeting on the chelating agent to produce tissue targeting; and C) the target tissue and to a chelating agent containing at least one alpha emission from the thorium isotope water contact. A method for the treatment of neoplastic or hyperplastic diseases is provided, including thorium complexes targeted to such tissues; and the complex and the corresponding pharmaceutical preparations.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】放射性药物络合物
本专利技术涉及形成钍同位素的络合物——特别是钍-227与某些缀合至组织靶向的部分的八齿配体的络合物——的方法。本专利技术还涉及该络合物，并且涉及疾病——特别是肿瘤性疾病——的治疗，其包括给予这类络合物。专利技术背景在哺乳动物受试者中，特异性细胞杀伤对于成功治疗各种疾病可能是必要的。其常用实例为恶性疾病如肉瘤和癌的治疗中。然而，某些细胞类型的选择性消除还可在治疗其他疾病——特别是增生性和肿瘤性疾病——中起关键作用。目前，选择性治疗的最常见的方法为手术、化疗和外束照射。然而，靶向放射性核素疗法是一个有前景和正在发展的领域，其具有特异性针对与疾病有关的细胞类型递送高细胞毒性辐射的潜力。目前授权用于人体中的放射性药物的最常见形式使用发射β和/或发射γ的放射性核素。然而，由于发射α的放射性核素对更特异性的细胞杀伤的潜力，人们对在治疗中使用发射α的放射性核素有一些兴趣。在生理环境中常用的α发射体的辐射范围通常小于100微米，相当于只有几个细胞直径。这使得这些源很好地适用于治疗肿瘤，包括微转移瘤，因为它们具有到达肿瘤内的相邻细胞的范围，但是如果它们具有良好的靶向性，则很少的辐射能量将穿过靶细胞。因此，不需要靶向每个细胞，但是可将对周围健康组织的损伤最小化(参见Feinendegenetal.,RadiatRes148:195-201(1997))。相反，β粒子在水中具有1mm以上的范围(参见Wilbur,AntibodyImmunoconRadiopharm4:85-96(1991))。与β粒子、γ射线和X-射线携带的能量相比，α粒子辐射的能量高，通常为5-8MeV，或为β粒子的能量的5至10倍并且为γ射线的能量的20倍以上。因此，在非常短距离上的大量能量的这种沉积使α-辐射与γ和β辐射相比具有特别高的线性能量转移(LET)、高的相对生物功效(RBE)和低的氧增强比(OER)(参见Hall,"Radiobiologyfortheradiologist",第五版,LippincottWilliams&Wilkins,PhiladelphiaPA,USA,2000)。这解释了发射α的放射性核素的特殊的细胞毒性，并且还对这类同位素的生物靶向以及对发射α的放射性核素分布的控制水平和研究提出严格的要求，这是必需的，以便避免不可接受的副作用。下述表1示出文献中广泛提出的可能具有治疗功效的α发射体的物理衰变性质。表1候选核素T1/2*对以下的临床试验225Ac10.0天白血病211At7.2小时成胶质细胞瘤213Bi46分钟白血病223Ra11.4天骨骼转移瘤224Ra3.66天强直性脊柱炎*半衰期迄今为止，关于在放射免疫治疗中的应用，主要注意力集中在211At、213Bi和225Ac，并且这三种核素已在临床免疫治疗试验中探究过。已建议的几种放射性核素的存在时间短，即半衰期小于12小时。这种短的半衰期使得难以以商业方式生产和分配基于这些放射性核素的放射性药物。给予存在时间短的核素还增加在达到靶位点前在体内发射的辐射剂量的比例。在许多情况下，来自α发射的反冲能量将导致从母体衰变的位置释放子体核素。该反冲能量足以使许多子体核素脱离可保持母体的化学环境——例如其中母体通过配体如螯合剂络合。即使子体与相同的配体化学相容(即可通过相同的配体络合)也会发生这种情况。同样地，当子体核素为气体特别是惰性气体如氡时，或者与配体化学不相容时，该释放效应将会更大。当子体核素的半衰期大于数秒钟时，它们可扩散到血液系统中，不受保持母体的络合剂的限制。然后，这些游离的放射性子体可引起不期望的全身毒性。几年前，提出在保持对223Ra子体同位素的控制的条件下使用钍-227(T1/2＝18.7天)(参见WO01/60417和WO02/05859)。这是在使用载体系统的情况下，这使得子体核素被保留在密闭环境中。在一种情况下，将放射性核素放置在脂质体内，并且脂质体的实质尺寸(与反冲距离相比)有助于保留脂质体内的子体核素。在第二种情况下，使用放射性核素的趋骨性(bone-seeking)络合物，其结合至骨基质中，从而限制子体核素的释放。这些均是潜在的非常有利的方法，但在一些情况下给予脂质体不是期望的，并且存在许多软组织疾病，其中放射性核素不能被矿化基质包围以便保留子体同位素。最近，已确定的是，在哺乳动物体内，当227Th衰变时释放的223Ra子体核素的毒性可被耐受的程度比由对可比较的核的先前测试所预测的毒性耐受程度大得多。在缺少保留上述钍-227的镭子体的具体方法的情况下，有关镭毒性的公开可用信息清楚地表明，不可能使用钍-227作为治疗剂，因为实现来自钍-227衰变的治疗效果所需的剂量将导致来自镭子体衰变的高毒性和可能致死剂量的辐射，即没有治疗窗口期。WO04/091668记载了意想不到的发现，即确实存在治疗窗口期，其中可向受试者(通常为哺乳动物)给予治疗有效量的靶向钍-227放射性核素而不产生足以导致不可接受的骨髓毒性的镭-223的量。因此，这可以用于治疗和预防骨和软组织部位的所有类型的疾病。鉴于上述发展，现在可在内放射性核素治疗中使用发射α的钍-227核，而没有由所产生的223Ra引起的致死性骨髓毒性。尽管如此，治疗窗口期仍然相对狭窄，并且在所有情况下都需要给予受试者不多于绝对需要量的发射α的放射性同位素。因此，如果发射α的钍-227核络合并靶向的可靠程度高，则对这种新的治疗窗口期的有用开发将大大增强。因为放射性核素不断地衰减，在分离和给予至受试者之间处理材料所用的时间是非常重要的。如果发射α的钍核可以以快速且方便制备的形式(优选需要很少的步骤、短温育期和/或非不可逆地影响靶向实体的性质的温度)进行络合、靶向和/或给药，则其也是相当有价值的。此外，在施用前不需要除去的溶剂中(基本上在水溶液中)可进行的方法具有避免溶剂蒸发或透析步骤的重要优点。如果可开发钍标记的药物产品制剂，其展示出显著提高的稳定性，也将被认为是具有重要价值。确保坚持稳定的产品质量标准，同时使物流途径能够递送患者剂量是至关重要的。因此，优选在1-4天的时间内具有最小辐射分解的制剂。含有羟基吡啶酮基团的八齿螯合剂之前已表明适用于配位α发射体钍-277，用于随后结合至靶向部分(WO2011098611)。记载了八齿螯合剂，其包含四个通过接头基团连接至基于胺的支架上的3,2-羟基吡啶酮基团，其具有用于缀合至靶向分子的单独反应基。上述专利技术的优选结构包含3,2-羟基吡啶酮基团，并将异硫氰酸酯部分作为优选的抗体组分的偶联化学物质，如化合物ALG-DD-NCS中所示。异硫氰酸酯广泛地用于通过胺基将标记连接至蛋白质上。异硫氰酸酯基团与蛋白质中的氨基末端和伯胺反应，并已被用于标记许多蛋白质(包括抗体)。尽管在这些缀合物中形成的硫脲键相当地稳定，但已报道由荧光性异硫氰酸酯制备的抗体缀合物随时间衰减[BanksPR,PaquetteDM.,BioconjugChem(1995)6:447-458]。通过荧光素异硫氰酸酯与胺反应形成的硫脲在碱性条件下也易于转化为胍[DubeyI,PratvielG,MeunierBJournal:BioconjugChem(1998)9:627-632]本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种形成组织靶向的钍络合物的方法，所述方法包括：a)形成包含四个在N位被C1‑C3烷基取代的羟基吡啶酮(HOPO)部分和末端为羧酸基团的偶联部分的八齿螯合剂；b)通过至少一种酰胺偶联剂将所述八齿螯合剂偶联到至少一种包含至少一个胺部分的组织靶向的肽或蛋白质上，从而产生组织靶向的螯合剂；以及c)将所述组织靶向的螯合剂与包含至少一种发射α的钍同位素的离子的水溶液接触。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.17 GB 1422512.21.一种形成组织靶向的钍络合物的方法，所述方法包括：a)形成包含四个在N位被C1-C3烷基取代的羟基吡啶酮(HOPO)部分和末端为羧酸基团的偶联部分的八齿螯合剂；b)通过至少一种酰胺偶联剂将所述八齿螯合剂偶联到至少一种包含至少一个胺部分的组织靶向的肽或蛋白质上，从而产生组织靶向的螯合剂；以及c)将所述组织靶向的螯合剂与包含至少一种发射α的钍同位素的离子的水溶液接触。2.权利要求1的方法，其中步骤b)在水溶液中进行。3.权利要求1或2的方法，其中所述酰胺偶联剂在水溶液中为功能性的。4.前述权利要求中任一项的方法，其中所述酰胺偶联剂为碳二亚胺偶联剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)或N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)。5.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤b)在pH为4至9的水溶液中进行。6.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤b)在15至50℃下进行5至120分钟。7.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤c)在15至50℃下进行1至60分钟。8.前述权利要求中任一项的方法，其中所述八齿螯合剂包含四个3，2-HOPO部分。9.前述权利要求中任一项的方法，其中所述八齿螯合剂选自式(VIb)和(VII)：其中Rc为末端为羧酸部分的接头部分，例如[-CH2-Ph-N(H)-C(＝O)-CH2-CH2-C(＝O)OH]，[-CH2-CH2-N(H)-C(＝O)-(CH2-CH2-O)1-3-CH2-CH2-C(＝O)OH]或[-(CH2)1-3-Ph-N(H)-C(＝O)-(CH2)1-5-C(＝O)OH]，其中Ph为亚苯基，优选对亚苯基。10.前述权利要求中任一项的方法，其中所述组织靶向的部分为单克隆抗体或多克隆抗体、抗体片段(例如Fab、F(ab′)2、Fab′或scFv)，或这类抗体和/或片段的构建体。11.前述权利要求中任一项的方法，其中所述组织靶向的部分对CD22受体、FGFR2、间皮素、HER-2、PSMA或CD33具有结合亲和性。12.通过权利要求1至11中任一项的方法形成或可形成的组织靶向的钍络合物。13.权利要求12的组织靶向的钍络合物，其包含四个3，2-HOPO部分。14.权利要求12或权利要求13的组织靶向的钍络合物，其对CD22受体、FGFR2、间皮素、HER-2、PSMA或CD33具有结合亲和性。15.权利要求12至14中任一项的组织靶向的钍络合物，其包含发射α的钍放射性核素如227Th的4+离子。16.权利要求12至15中任一项的组织靶向的钍络合物，其包含式(VIb)或(VII)的八齿螯合剂：其中Rc为通过酰胺基连接至组织靶向的部分的偶联部分，优选AGC0019。17.权利要求12至16中任一项的组织靶向的钍络合物，其包含组织靶向的部分，所述组织靶向的部分选自单克隆抗体或多克隆抗体、抗体片段(例如Fab、F(ab′)2、Fab′或scFv)，或这类抗体和/或片段的构建体。18.权利要求12至17中任一项的组织靶向的钍络合物，其包含组织靶向的部分，所述组织靶向的部分包含至少一条肽链，所述肽链与至少一个以下序列具有至少90％的序列相似性：轻链：DIQLTQSPSSLAVSAGENVTMSCKSSQSVLYSAN...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·卡斯伯特森，
申请(专利权)人：拜耳有限公司，
类型：发明
国别省市：挪威,NO