锌-γ-PGA组合物和治疗癌症的方法技术

本申请涉及锌‑γ‑PGA组合物和治疗癌症的方法。本发明专利技术涉及药物组合物，其包含锌

Zinc gamma -PGA composition and the treatment of cancer

The application relates to zinc and gamma gamma PGA compositions and methods for treating cancer. The invention relates to a pharmaceutical composition, which contains zinc

【技术实现步骤摘要】
锌-γ-PGA组合物和治疗癌症的方法
本专利技术涉及包含gamma-聚谷氨酸(γ-PGA)载体和锌盐、以及任选的NF-κB抑制物的组合物，其药物制剂，以及利用所述组合物和制剂的任一种作为抗肿瘤试剂治疗患者的癌症的方法。
技术介绍
对癌症药物固有的和获得的药物抗性是癌症治疗失败的主要原因。抗性的一般机制包括p53细胞凋亡蛋白的功能异常和/或由MDR1或MRP1基因编码的能量依赖性药物喷射泵的过量表达。克服药物抗性问题的一种肿瘤破坏策略是单独地纠正功能异常的p53细胞凋亡功能，或抑制药物喷射泵。一种可选择的途径是利用PARP1介导的能量耗尽诱导的坏死性细胞死亡机制(“PARP1介导的坏死”)，其完全绕过了p53介导的细胞凋亡机制。PARP1介导的坏死，最初在心脏或脑组织的缺血性坏死之后观察到，是由于PARP1酶的过度DNA修复活性耗尽细胞能量(NAD+和ATP)引起的。PARP1/PARG响应于遗传损害的超活性触发了NAD+和ATP细胞能量物质的耗尽，这随后触发了来自MPTP活化的线粒体启动的坏死。这一组事件在附图1中说明。由于绕过p53介导的细胞凋亡的坏死机制，提出的是这种机制可以用于靶向癌症(非专利文献(NPL)3)。然而，没有人成功地将这一思想转变为临床上有用的治疗，因为所尝试的方法被证明是过于毒性的。PARP1介导的坏死仅可以通过过度辐射暴露和/或施用高毒性化学治疗剂如阿霉素(doxorubicin)来在实验肿瘤中诱导。使用毒性试剂活化PARP1介导的坏死的另一个问题是该试剂还以亚临界水平活化p53蛋白，通过p53诱导的PARP1酶段裂使得PARP1介导的坏死失去功能。考虑到肿瘤内的药物分布由于物理和结构限制是异质的，猜想的是毒性试剂将同时使得大部分的癌症肿瘤体缺乏PARP1，因而对PARP1介导的坏死不敏感。在大量临床癌症病例中要解决的问题是，某些癌症天然地对常规抗癌药物有抗性，其他癌症在全身性治疗的过程中发展出多药物抗性，导致治疗失败。虽然有理论提示，通过辐射和化学治疗剂的过度给药产生(harnessing)的PARP1介导的肿瘤坏死可以用于治疗癌症，由于治疗的固有毒性和上述机制的固有的自我矛盾的性质，实现这一潜在结果是困难的。因而，仍然有未被满足的需求，来寻找基于积极诱导的PARP1介导的肿瘤坏死的组合物和/或治疗方法。此外，高度期望的是一种组合物和/或治疗方法，其包含载体和靶向系统，所述靶向系统可以特异性地递送这样的诱导物给肿瘤组织而不干扰肿瘤坏死过程或过度有毒。继续希望的是降低针对宽范围的癌症类型和/或药物抗性性状所需的肿瘤破坏剂量，以及降低健康组织中的不希望的副作用。一份评估锌盐的神经毒性的报告描述了来自简单锌盐的高浓度锌离子(400μM或26μg/mL)诱导培养的皮层细胞中PARP/PARG介导的NAD+和ATP耗尽，以及随后的坏死(NPL6)。然而，该报告没有研究锌盐的肿瘤破坏活性和它们的抗癌治疗用途。一份评估吡啶硫酮锌(zincpyrithione)对免疫细胞的毒性的报告显示，纳摩尔浓度的吡啶硫酮锌诱导各种白细胞起源细胞的锌特异性凋亡，包括鼠胸腺细胞、鼠脾淋巴细胞、人RamosB和人JurkatT细胞(NPL7)。该报告公开了吡啶硫酮锌通过半胱天冬酶9的活化诱导细胞凋亡，其具有阻断坏死性细胞死亡的作用(NPL11)。合在一起，这些报道表明，在所研究的免疫细胞中，纳摩尔剂量的吡啶硫酮锌诱导细胞凋亡性细胞死亡，而不是坏死性细胞死亡。之后，证明的是微摩尔浓度的吡啶硫酮锌(1-10μM)引发ATP耗尽，最终，引发雄激素依赖性LNCaP和雄激素独立性PC3、DU145前列腺癌细胞系中的ERK和PKC依赖性坏死(NPL2)。然而，NPL2中使用引发坏死的吡啶硫酮锌剂量早先显示在大鼠的9～14天饮食施用(240ppm)后引起急性神经学毒性，临床症状是渐进性的后肢虚弱、运动不协调、伴有肌肉萎缩的脊柱后凸和阴茎脱垂(NPL10)。因而，虽然有报道吡啶硫酮锌能够引起对前列腺癌细胞系的选择性的坏死性细胞死亡，这需要高的(μM)试剂浓度(NPL2)，但是已经显示吡啶硫酮锌在这样的浓度下引起严重的和永久性的神经毒性(NPL12)，这对将它开发成抗肿瘤治疗试剂的尝试产生了阻碍。此外，NPL2没有证明对多种癌细胞类型的广谱抗癌活性，没有显示逆转来自MDR1或MRP1多药物抗性基因过量表达的药物抗性的效力，也没有在任何动物癌症模型中证明坏死效力。NPL5开发了胰岛素模拟性锌(2+)复合物，并研究了体外胰岛素模拟活性，以及锌(gamma-聚谷氨酸)复合物在2型糖尿病KKAy小鼠中体内抗糖尿病效果。具体地，研究显示，以gamma-聚谷氨酸复合的锌口服施用10-20mgZn每公斤体重30天，使KKAy小鼠中的高血糖正常化，改善了受损的葡萄糖耐受，提高了HbA(1c)水平，以及与用ZnSO4治疗相关的代谢综合征(NPL5)。在NPL5中，作者断定，通过高的降血糖作用和在2型糖尿病KKAy小鼠中减弱胰岛素β细胞分泌的紊乱以及胰岛素抗性的能力，锌(gamma-聚谷氨酸)复合物具有抗糖尿病效力，然而他们没有了解对复合物的胰岛素模拟活性负责的作用机制，他们没有以任何方式暗示锌(gamma-聚谷氨酸)复合物的抗肿瘤活性，也没有暗示对于治疗药物难治性癌症类型的有效性。总之，现有技术甚至没有暗示、更没有继续利用锌化合物来实现在体内有效治疗广谱癌症、包括有重要的抗药性状的那些癌症的上述目标，以及此外以没有严重毒性风险的方式来进行。因此，对于能对许多癌症类型，甚至是具有药物抗性表型的(例如，功能异常的p53(dysfunctionalp53)、MDR1过量表达、MRP1过量表达)的癌症起作用、没有毒性结果的，用于治疗癌症的临床活性和安全的锌组合物存在着未被满足的需求。为了解决这个问题，我们进行该领域的系统性研究，开发了满足这些需求的锌复合物的制剂，因而完成了本文描述的我们的专利技术。引用文献NPL1.Aoki,T.,Kataoka,H.,Ishibashi,R.,Nakagami,H.,Nozaki,K.,Morishita,R.,andHashimoto,N.(2009).PitavastatinsuppressesformationandprogressionofcerebralaneurysmsthroughinhibitionofthenuclearfactorkappaBpathway.Neurosurgery64,357-365；discussion365-356.NPL2.Carraway,R.E.,andDobner,P.R.(2012).ZincpyrithioneinducesERK-andPKC-dependentnecrosisdistinctfromTPEN-inducedapoptosisinprostatecancercells.BiochimicaetBiophysicaActa1823,544-557.NPL3.Cho,Y.S.,andPark,S.Y.(2014).HarnessingofProgrammedNecrosisforFightingagainstCancers.Biomolec本文档来自技高网...

【技术保护点】
Zn(II)盐和γ‑聚谷氨酸载体在制备在以下方法中使用的药物剂型中的用途，所述方法为在患者的肿瘤中诱导PARP1介导的肿瘤坏死的方法，所述方法包括向带有肿瘤的所述患者施用治疗有效量的Zn(II)盐和γ‑聚谷氨酸载体的剂型；其中所述γ‑聚谷氨酸载体包含γ‑聚谷氨酸和/或肿瘤靶向性γ‑聚谷氨酸衍生物和/或电荷修饰的γ‑聚谷氨酸衍生物和/或肿瘤靶向性电荷修饰的γ‑聚谷氨酸衍生物。

【技术特征摘要】
2016.11.01 SG 10201609131Y1.Zn(II)盐和γ-聚谷氨酸载体在制备在以下方法中使用的药物剂型中的用途，所述方法为在患者的肿瘤中诱导PARP1介导的肿瘤坏死的方法，所述方法包括向带有肿瘤的所述患者施用治疗有效量的Zn(II)盐和γ-聚谷氨酸载体的剂型；其中所述γ-聚谷氨酸载体包含γ-聚谷氨酸和/或肿瘤靶向性γ-聚谷氨酸衍生物和/或电荷修饰的γ-聚谷氨酸衍生物和/或肿瘤靶向性电荷修饰的γ-聚谷氨酸衍生物。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述肿瘤具有药物抗性表型。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述抗药性表型是功能异常的p53。4.根据权利要求2所述的用途，其中所述抗药性表型是MDR1过量表达。5.根据权利要求2所述的用途，其中所述抗药性表型是MRP1过量表达。6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其中治疗量的所述Zn(II)盐和所述γ-聚谷氨酸载体的所述剂型与治疗量的NF-κB抑制物组合施用。7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述剂型为固体剂型或液体剂型。8.根据权利要求7所述的用途，其中所述剂型为固体剂型，并选自片剂、迷你片、硬胶囊、软胶囊、囊片、胶囊片、口腔崩解膜、颗粒剂、丸剂、糊剂和粉末囊剂。9.根据权利要求7所述的用途，其中所述剂型为液体剂型，并选自液体溶液、液体悬浮液、糖浆和口腔喷雾剂。10.根据权利要求7所述的用途，其中所述施用步骤选自口服施用、和注射施用。11.一种药物组合物，其包含(i)药学上可接受的Zn(II)盐，和(ii)含有肿瘤靶向部分和/或电荷修饰部分的γ-聚谷氨酸载体。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述肿瘤靶向部分选自叶酸、5N,10N-二甲基四氢叶酸酯和...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑振赫，
申请(专利权)人：翟伦尼克斯IP控股有限公司，
类型：发明
国别省市：新加坡,SG