一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法，包括：(1)将1‑甲基‑3‑苯丙胺与硝化试剂进行硝化反应得到4‑(4‑硝基苯基)丁‑2‑胺和4‑(2‑硝基苯基)‑丁‑2‑胺的混合物；(2)取步骤(1)得到的混合物与式Ⅲ的化合物反应，分离，得到式Ⅰ的苯乙醇胺类化合物中间体。本发明专利技术提供的苯乙醇胺类化合物的制备方法，操作简单，路线较短，步骤较少，其中中间体的制备过程中，硝化反应所产生的邻位硝基杂质可以不经分离，反应生成相应酰胺后，可轻易除去相应的邻位硝基杂质，反应收率和产品纯度都较高，利于产品的工业化生产。

Preparation of an intermediate of ethanolamine compounds

The invention discloses a preparation method for the intermediates of benzolamine compounds, including: (1) the nitrification of the 1 methylated 3 phenylpropanamine with the nitrification reagent and a mixture of 4 (4 nitrophenyl) butyl 2, 4, 2 nitrophenyl) 2 amine, and (2) the combination of the mixture and formula III obtained by step (1) The intermediates of benzeneethanolamine compounds were obtained by reaction and separation. The preparation method of the benzolamine compound provided by the invention has simple operation, short route and less steps. In the preparation process of the intermediate, the adjacent nitro impurity produced by the nitrification reaction can be separated without separation, and after the reaction is produced to produce the corresponding amide, the corresponding adjacent nitro impurity can be easily removed and the yield and yield of the reaction yield and yield. The purity of the product is high, which is conducive to the industrial production of the product.

【技术实现步骤摘要】
一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法
本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法，尤其涉及一种苯乙醇胺A中间体的制备方法。
技术介绍
β-苯乙醇胺类化合物是一类著名的肾上腺素兴奋剂，其生物活性已有诸多报道。许多此类药物已经被用作治疗气管炎支气管炎和哮喘。除了作为治疗药物使用，β-肾上腺受体兴奋剂也被非法用作增长促进剂，或者用于提升运动员的机能或者用于改善牲畜营养分配。这类化合物能够减少牲畜的脂肪的形成，增加蛋白质的合成，从而增加瘦肉的比例，改善肉类产品的质量。但是，此类药物或其代谢物在牲畜体内的残留对人类的健康造成了极大的伤害。这类伤害主要集中在心血管和中枢神经系统，包括心悸、心动过速、神经过敏、肌肉震颤和精神错乱。如，苯乙醇胺A(Phenylethylamine，PEA)，又称为克伦巴胺，学名为2-[4-(4-硝基苯基)丁基-2-基氨基]-1(4-甲氧基苯基)乙醇，其结构式如下，是一种具有极强生理效果的肾上腺素兴奋剂，也是目前在中国被非法使用最多的一种禁用的饲料添加剂。自2010起，PEA已经被国家农业部1519号文件列为禁用饲料添加剂。为了保证食品安全和公众健康，有必要针对苯乙醇胺类化合物对食品特别是牲畜类产品中进行检测，常用的检测方法有高效液相色谱法、气相色谱-质谱联用、液相色谱+质谱联用、免疫检测分析等方法，其中上述化合物的标准品作为参照物非常重要，在一些苯乙醇胺类化合物，如PEA的合成中，需要4-(4-硝基苯基)丁-2-胺反应制备上述苯乙醇胺类化合物或其中间体。对4-(4-硝基苯基)丁-2-胺作逆向合成推导，可得到合成路线如下：其中，步骤(1)和(2)可在氢化纳或碳酸钾存在下，对硝基苄溴与乙酰乙酸乙酯反应生成α-位烷基化的乙酰乙酸乙酯，然后在酸性条件下水解和脱羧实现，但现有技术中未见报道步骤(3)的反应，专利US4,690,951中公开了利用以雷尼镍为催化剂，甲基-2-(4-苄氧基苯基)乙基酮与无水氨在高压条件下合成1-甲基-3-(4-苄氧基苯基)丙胺的反应，其中所用气压高达300psi，大约相当于20个大气压，反应条件苛刻，且上述路线步骤较多，不利于产品的放大生产。4-(4-硝基苯基)丁-2-胺还可利用1-甲基-3-苯基丙胺进行硝化反应得到，硝基上位的选择性不易控制，反应可能产生邻位硝化产物和双取代产物等杂质，且目标产品与杂质常为异构体，分离纯化较困难，纯化的目标产品收率较低，且纯化步骤也会增加目标产物合成的步骤和时间，影响反应总收率。
技术实现思路
为克服现有技术的不足，本专利技术提供一种苯乙醇胺类化合物中间体，所述的中间体如式Ⅰ所示，其中，R1、R4-5独立地选自：H、OR6、X、NH2、C1-C10的取代或未取代的烷基、C6-C12的取代或未取代的芳基；R2-3独立地选自：H、OR6、X、NH2、C1-C10的取代或未取代的烷基、C6-C12的取代或未取代的芳基；或，R2和R3与所连接的苯环一起形成稠合的芳杂环体系；X选自：F、Cl、Br、I；R6选自：H、C1-C10的取代或未取代的烷基、C6-C12的取代或未取代的芳烷基。优选的，R1-5独立地选自：H、OR6、X、NH2、C1-C6的取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基；更优选自：H、OR6、X、NH2、C1-C3的羟烷基、CF3；优选的，X为F或Cl；优选的，R6选自：H、C1-C6的取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基；更优选自：H、甲基、乙基、叔丁基、苄基；在本专利技术的一个优选实施例中，所述的R1-2和R4-5为H，R3为OCH3，如式Ⅱ所示，所述的苯乙醇胺类化合物中间体为PEA中间体：本专利技术还提供一种上述苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法包括：(1)将1-甲基-3-苯丙胺与硝化试剂进行硝化反应得到4-(4-硝基苯基)丁-2-胺和4-(2-硝基苯基)-丁-2-胺的混合物；(2)取步骤(1)得到的混合物与式Ⅲ的式Ⅲ的化合物反应，分离，得到式Ⅰ的苯乙醇胺类化合物中间体，反应路线如下所示：其中，R1、R4-5独立地选自：H、OR6、X、NH2、C1-C10的取代或未取代的烷基、C6-C12的取代或未取代的芳基；R2-3独立地选自：H、OR6、X、NH2、C1-C10的取代或未取代的烷基、C6-C12的取代或未取代的芳基；或，R2和R3与所连接的苯环一起形成稠合的芳杂环体系；X选自：F、Cl、Br、I；R6选自：H、C1-C10的取代或未取代的烷基、C6-C12的取代或未取代的芳烷基。优选的，R1-5独立地选自：H、OR6、X、NH2、C1-C6的取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基；更优选自：H、OR6、X、NH2、C1-C3的羟烷基、CF3；优选的，X为F或Cl；优选的，R6选自：H、C1-C6的取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基；更优选自：H、甲基、乙基、叔丁基、苄基；在本专利技术的一个优选实施例中，所述的R1-2和R4-5为H，R3为OCH3，即式Ⅲ的化合物为4-甲氧基扁桃酸。步骤(1)中，优选的，所述的硝化反应包括：加入硝化试剂后，控制体系温度，滴加1-甲基-3-苯丙胺进行反应；优选的，所述1-甲基-3-苯丙胺与硝化试剂的摩尔比为1:1-20，更优选为1:10-20，进一步优选为1:12-16；优选的，所述的硝化试剂选自：硝酸、硝酸与硫酸的混酸、硝酸与冰醋酸酐的混合物、硝酸与醋酸酐的混合物、硝酸与五氧化二磷的混合物，所述的硝酸包括浓硝酸和发烟硝酸；更优选的，所述的硝化试剂为发烟硝酸；优选的，所述的硝化反应的温度为-10～-40℃；更优选为-20～-30℃，最优选为-20℃；实验中发现1-甲基-3-苯丙胺与浓硝酸在室温条件下进行硝化反应时反应不完全，收率不高；1-甲基-3-苯丙胺与发烟硝酸在0℃反应易产生邻对位的双硝基取代产物，单取代物的收率不高，降低反应温度有利于反应得到单取代产物；优选的，所述的滴加的时间为2-6小时，优选为3-5小时；优选的，所述的反应时间为3-6小时，优选为4-5小时；在本专利技术的一个优选实施例中，硝化反应的条件为：硝化试剂为发烟硝酸，反应温度为-20℃；优选的，所述的步骤(1)还包括分离步骤，所述的分离包括反应结束后将反应体系碱化和萃取的步骤；在本专利技术的一个更优选的实施例中，所述的步骤(1)具体包括：加入发烟硝酸，冷却到-20℃，逐滴加入1-甲基-3-苯丙胺，滴加完毕后继续反应；反应结束后将混合物在快速搅拌下倾倒到碎冰中，用氢氧化钠碱化到pH11，用二氯甲烷萃取，有机相用无水碳酸钾干燥，旋干溶剂，得到4-(4-硝基苯基)丁-2-胺和4-(2-硝基苯基)-丁2-胺的混合物。步骤(2)中，优选的，所述步骤(1)的混合物与式Ⅲ的化合物的摩尔比为1:0.5-2；更优选为1:0.8-1.2；最优选为1:1；优选的，所述步骤(2)的反应体系中还包括缩合剂，或，缩合剂与缩合活化剂和/或碱；优选的，所述的缩合剂选自：DCC、DIC、EDC、EDIC、HATU、HBTU、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA、BOP-Cl、三苯基磷-多卤代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法，包括：(1)将1‑甲基‑3‑苯丙胺与硝化试剂进行硝化反应得到4‑(4‑硝基苯基)丁‑2‑胺和4‑(2‑硝基苯基)‑丁‑2‑胺的混合物；(2)取步骤(1)得到的混合物与式Ⅲ的化合物反应，分离，得到式Ⅰ的苯乙醇胺类化合物中间体；反应路线如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法，包括：(1)将1-甲基-3-苯丙胺与硝化试剂进行硝化反应得到4-(4-硝基苯基)丁-2-胺和4-(2-硝基苯基)-丁-2-胺的混合物；(2)取步骤(1)得到的混合物与式Ⅲ的化合物反应，分离，得到式Ⅰ的苯乙醇胺类化合物中间体；反应路线如下所示：其中，R1、R4-5独立地选自：H、OR6、X、NH2、C1-C10的取代或未取代的烷基、C6-C12的取代或未取代的芳基；R2-3独立地选自：H、OR6、X、NH2、C1-C10的取代或未取代的烷基、C6-C12的取代或未取代的芳基；或，R2和R3与所连接的苯环一起形成稠合的芳杂环体系；X选自：F、Cl、Br、I；R6选自：H、C1-C10的取代或未取代的烷基、C6-C12的取代或未取代的芳烷基。2.如权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的硝化反应包括：加入硝化试剂后，控制体系温度，滴加1-甲基-3-苯丙胺进行反应；和/或，所述1-甲基-3-苯丙胺与硝化试剂的摩尔比为1:1-20；和/或，所述的硝化试剂选自：硝酸、硝酸与硫酸的混酸、硝酸与冰醋酸酐的混合物、硝酸与醋酸酐的混合物、硝酸与五氧化二磷的混合物；和/或，所述的硝化反应的温度为-10～-40℃；所述的硝化反应的时间为3-6小时。3.如权利要求1或2所述的中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的硝化试剂为发烟硝酸，硝化反应的温度为-20℃。4.如权利要求3所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)还包括分离步骤，所述的分离包括反应结束后将反应体系碱化和萃取的步骤。5.如权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述步骤(1)的混合物与式Ⅲ的化合物的摩尔比为1:0.5-2；和/或，所述步骤(2)的反应体...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡英华，于雷，刘洪斌，王传彬，李颖，姜艳彬，
申请(专利权)人：中国动物疫病预防控制中心，
类型：发明
国别省市：北京,11