毒蕈碱激动剂制造技术

本发明专利技术涉及为毒蕈碱受体和/或M4受体的激动剂并且适用于治疗毒蕈碱M1/M4受体介导的疾病的化合物。还提供含有所述化合物的药物组合物和所述化合物的治疗用途。化合物包括根据式(1a)的那些化合物或其盐，其中p、q、r、s、Q、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】毒蕈碱激动剂本专利技术涉及为毒蕈碱M1受体和/或M4受体的激动剂并且适用于治疗毒蕈碱M1/M4受体介导的疾病的化合物。还提供含有所述化合物的药物组合物和所述化合物的治疗用途。
技术介绍
毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)是G蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统和周围神经细胞中的作用。已克隆五种mAChR亚型，M1至M5。M1mAChR主要在皮质、海马、纹状体和丘脑中突触后地表达；M2mAChR主要位于脑干和丘脑中，尽管也位于皮质、海马和纹状体中，其中它们驻留在胆碱能突触末端(Langmead等人，2008BrJPharmacol)。然而，M2mAChR也在心脏组织(其中它们介导心脏的迷走神经支配)并且在平滑肌和外分泌腺中外周地表达。M3mAChR在CNS中以相当低的水平表达，而在平滑肌和腺组织(诸如汗腺和唾液腺)中广泛表达(Langmead等人，2008BrJPharmacol)。中枢神经系统中的毒蕈碱受体(尤其是M1mAChR)在介导更高认知处理方面起重要作用。与认知损害相关的疾病(诸如阿尔兹海默病)伴随着基底前脑中的胆碱能神经元的损失(Whitehouse等人，1982Science)。在也具有作为临床现象的主要组成的认知损害的精神分裂症中，mAChR密度在精神分裂症受试者的前额皮质、海马和尾状壳核中有所减小(Dean等人，2002MolPsychiatry)。另外，在动物模型中，对中枢胆碱能途径的阻断或损害导致显著的认知缺陷并且非选择性mAChR拮抗剂已显示诱导精神病患者中的拟精神病作用。胆碱能替代疗法大部分是基于乙酰胆碱酯酶抑制剂阻止内源性乙酰胆碱分解的用途。这些化合物已在临床上显示对于症状性认知减退的功效，但是引起通过刺激外周M2和M3mAChR而产生的剂量限制性不良事件，包括扰乱的胃肠蠕动、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。其他发现工作已集中于直接M1mAChR激动剂的鉴定，其目标在于诱导认识功能的选择性改进和有利的不良作用曲线。此类工作能够鉴定一系列激动剂，举例说明的化合物诸如呫诺美林、AF267B、沙可美林、米拉美林以及西维美林。许多这些化合物已显示在啮齿类动物和/或非人灵长类动物二者的临床前认知模型中是高度有效的。米拉美林已在啮齿类中显示对于东莨菪碱诱导的工作和空间记忆缺陷的功效；沙可美林已在绒猴中展示可视目标辨别任务中的功效，并且呫诺美林在被动回避模式中逆转了mAChR拮抗剂诱导的认知性能缺陷。阿尔兹海默病(AD)是最常见的神经退行性病症(在2006年全世界有2.66千万人)，其影响老年人，导致显著的记忆损失和认知功能障碍。所述疾病的病因学十分复杂，但是其特征在于两种特征性大脑病理变化：大部分由淀粉样蛋白-β肽(Aβ)组成的淀粉样斑块的聚集物和由过度磷酸化tau蛋白形式的神经元纤维缠结。Aβ的积累被认为是AD进展的重要特性，并且同样地，用于治疗AD的许多推定的疗法目前靶向抑制Aβ产生。Aβ衍生自膜结合淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的蛋白水解裂解。APP通过两种路径非淀粉样路径和淀粉样路径来加工。γ-分泌酶对APP的裂解是两种途径所共有的，但是在前者中，APP由α-分泌酶裂解，产生可溶性APPα。然而，在淀粉样路径中，APP由β-分泌酶裂解，产生可溶性APPβ并且也产生Aβ。体外研究已显示mAChR激动剂可以促进APP朝向可溶性非淀粉样途径加工。体内研究显示mAChR激动剂AF267B改变3xTgAD转基因小鼠(阿尔兹海默病的不同组成的模型)中的疾病样病理学(Caccamo等人，2006Neuron)。mAChR激动剂西维美林已显示在阿尔兹海默病患者中引起小而显著的脑脊液Aβ水平减少，因此证实了潜在的疾病改善功效(Nitsch等人，2000Neurol)。临床前研究已表明，mAChR激动剂在一系列临床前模式中展示非典型抗精神病样曲线。mAChR激动剂呫诺美林逆转了大鼠中的许多多巴胺介导的行为(包括苯丙胺诱导的运动)、小鼠中的阿朴吗啡诱导的爬行、单侧6-OH-DA损害的大鼠中的多巴胺激动剂驱动的转变以及猴子中的苯丙胺诱导的不安运动(没有EPS倾向)。所述激动剂还显示抑制A10而非A9(多巴胺细胞放电和条件性回避)，并且在大鼠前额皮质和伏隔核中而非在纹状体中诱导c-fos表达。这些数据全部表明非典型抗精神病样曲线(Mirza等人，1999CNSDrugRev)。毒蕈碱受体也涉及成瘾性的神经生物学。可卡因和其他成瘾物质的增强作用由中脑边缘多巴胺系统介导，其中行为和神经化学研究已显示胆碱能毒蕈碱受体亚型在调节多巴胺能神经传递方面起重要作用。例如，M(4)(-/-)小鼠证实由于暴露于可卡因而有显著增强的奖励驱动的行为(Schmidt等人，Psychopharmacology(2011)8月；216(3):367-78)。另外，呫诺美林已证实阻断可卡因在这些模型中的作用。毒蕈碱受体也参与控制运动并且潜在地代表用于运动病症的新颖治疗，所述运动病症诸如帕金森氏病、ADHD、亨廷顿氏病、妥瑞氏综合征以及与多巴胺能功能障碍相关的作为潜在致病因素驱动疾病的其他综合征。呫诺美林、沙可美林、米拉美林以及西维美林已全部进展到临床开发的各个阶段，以用于治疗阿尔兹海默病和/或精神分裂症。呫诺美林的第II阶段临床研究证实其对于各种认知症状域的功效，所述症状域包括与阿尔兹海默病相关的行为紊乱和幻觉(Bodick等人，1997ArchNeurol)。此化合物也在精神分裂症的小第II阶段研究中评定并且当与安慰剂对照相比时显示阳性和阴性症状显著减少(Shekhar等人，2008AmJPsych)。然而，在所有临床研究中，呫诺美林和其他相关mAChR激动剂已展示关于胆碱能不良事件的不可接受的安全界限，所述不良事件包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、发汗(过量出汗)、多涎(过量分泌唾液)、晕厥以及心动过缓。毒蕈碱受体涉及中枢疼痛和周围疼痛。疼痛可以分成三种不同类型：急性、炎性和神经性。急性疼痛在保护生物体安全以使其免于可产生组织损害的刺激的影响方面有重要的保护性功能，然而需要管理手术后疼痛。炎性疼痛可因许多原因而发生，包括组织损害、自身免疫应答和病原体侵入，并且通过导致神经元炎症和疼痛的炎性介质(诸如神经肽和前列腺素)的作用而触发。神经性疼痛与对非疼痛性刺激的异常疼痛感觉相关。神经性疼痛与许多不同的疾病/创伤诸如脊髓损伤、多发性硬化症、糖尿病(糖尿病性神经病变)、病毒感染(诸如HIV或疱疹)相关。在癌症中神经性疼痛由于所述疾病或化学疗法的副作用也是常见的。毒蕈碱受体的活化已显示通过活化脊髓中的受体和大脑中的更高疼痛中心对于许多疼痛阶段是止痛的。通过乙酰胆碱酯酶抑制剂增加内源性乙酰胆碱水平、用激动剂或别构调节剂直接活化毒蕈碱受体已显示具有止痛活性。相反，使用拮抗剂或使用敲除小鼠阻断毒蕈碱受体会增加疼痛敏感性。M1受体在疼痛中的作用的证据由D.F.Fiorino和M.Garcia-Guzman,2012评述。最近，已鉴定展现出对M1mAChR亚型相对于周围表达本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(1a)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.03 GB 1513742.51.一种式(1a)化合物：或其盐，其中p是1或2；q是0、1或2；r是1或2；s是0或1，其中r和s的总和是1或2；Q是CR1R2NR5R6、NR5R6、OR7、SR7；R1选自氢或任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；R2选自氢或任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；R3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个、两个或三个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；R4是氢或任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；R5选自羟基；OR7；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7；任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团W或CH2W，其中W是含有0、1、2或3个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；R6选自羟基；OR7；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7；任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团W或CH2W，其中W是含有0、1、2或3个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；并且R7选自氢；任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团W或CH2W或C1-4烃基-W，其中W是含有0、1、2或3个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；并且所述虚线指示任选的第二碳碳键，条件是当第二碳碳键存在时，那么R3不存在。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(1)：或其盐，其中q是0、1或2；r是1或2；s是0或1，其中r和s的总和是1或2；Q是CR1R2NR5R6、NR5R6、OR7、SR7；R1选自氢或任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；R2选自氢或任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；R3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个、两个或三个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；R4是氢或任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；R5选自羟基；OR7；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7；任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团W或CH2W，其中W是含有0、1、2或3个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；R6选自羟基；OR7；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7；任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团W或CH2W，其中W是含有0、1、2或3个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；并且R7选自氢；任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代；以及基团W或CH2W，其中W是含有0、1、2或3个选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子的任选取代的5元或6元环；并且所述虚线指示任选的第二碳碳键，条件是当第二碳碳键存在时，那么R3不存在。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Q是NR5R6。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Q是CR1R2NR5R6。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1选自氢、甲基或乙基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2选自氢、甲基或乙基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5选自任选地被一个至四个氟原子取代的C1-4烷基；以及基团W或CH2W，其中W是含有0、1、2或3个选自O、N和S的杂原子的任选取代的5元或6元芳族环。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R5选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟代乙基、二氟乙基、丁基或环丁基。9.根据权利要求7所述的化合物，其中R5是基团W或CH2W，其中W是任选取代的苯基、吡啶基或异噁唑环。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R6选自；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7；或任选地被一个至六个氟原子取代的C1-6非芳族烃基，并且其中所述烃基的一个或两个而非所有碳原子可以任选地被选自O、N和S以及其氧化形式的杂原子替代。11.根据权利要求10所述的化合物，其中R6选自甲基、乙基、三氟乙基、羟基乙基或甲氧基乙基。12.根据权利要求10所述的化合物，其中R6选自；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7，其中R7选自H、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述部分：选自基团A至KKK。14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R3是存在的并且所述任选的第二碳碳键是不存在的。15.根据权利要求14所述的化合物，其中R3选自氢；氟；羟基、甲氧基以及氰基。16.根据权利要求15所述的化合物，其中R3是氢。17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4选自氢和甲基。18.根据权利要求1或2所述的化合物，其为6-{4-[乙酰基(环丙基)氨基]哌啶-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯6-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯2-{4-[乙酰基(乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[乙酰基(丙-2-基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[乙酰基(环丙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[环丙基(三氟乙酰基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[环丙基(丙酰基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[乙酰基(环丁基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[乙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[环丙基(2-甲氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[环丙基(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[环丙基(1,2-噁唑-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{[乙酰基(环丙基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖尔斯·艾伯特·布朗，迈尔斯·斯图尔特·康格里夫，马克·皮克沃斯，本杰明·杰拉尔德·特汉，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB