新型儿茶酚衍生物及含有它的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明专利技术的化合物能够有效地用于预防或治疗自噬相关的疾病。

New catechol derivatives and pharmaceutical compositions containing it

The present invention relates to a chemical compound of 1 or its pharmaceutically acceptable salt. The compounds in accordance with the present invention can be effectively used to prevent or treat autophagy related diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型儿茶酚衍生物及含有它的药物组合物
本专利技术涉及新型儿茶酚衍生物及含有它的药物组合物。根据本专利技术的儿茶酚衍生物能够有效地用于预防和治疗肝脏疾病。
技术介绍
肝纤维化是各种病因引起的慢性肝损伤的常见愈合反应。为了治愈受伤的组织，肝组织在伤口中沉积新的胶原，但随着时间的推移这一过程导致肝硬化。肝纤维化通常与感染、药物、代谢紊乱或自身免疫失衡引起的慢性肝脏疾病有关。由随时间推移的实质细胞死亡和坏死引起的肝纤维化与炎症反应有关，其中，该炎症反应引起免疫细胞，激活并积聚促纤维化细胞，并且诱导细胞外基质积聚。由持续肝损伤引起的纤维化进展与纤维化隔膜的扩张有关，并最终导致肝硬化。肝纤维化能够在1～10年内发展为肝硬化，并且将7～10年的肝脏相关死亡率从12％增加至25％(Farrell,G.C.&Larter,C.Z.Nonalcoholicfattyliverdisease:fromsteatosistocirrhosis.Hepatology43,S99-S112(2006))。然而，不幸的是，仍然缺乏有效的临床疗法。因此，有效的抗纤维化疗法是治疗肝脏疾病的良好目标。目前，已经认识到针对导致肝纤维化的各个阶段的抗纤维化策略。也就是说，存在一些方法来抑制肝细胞凋亡，或抑制肝脏炎症，或促进促纤维化细胞凋亡，或使表型促纤维化细胞恢复到静止状态。然而，迄今为止，用于治疗肝纤维化的特定药物仍然有限。同时，自噬是作为一种代谢过程的真核细胞消化自身细胞器官和长寿蛋白的过程。该过程与细胞生长、分化和稳态密切相关。进一步地，该过程是消化“长寿的”或“破碎的”细胞器官的唯一方式(Klionsky,D.J.&Emr,S.D.Autophagyasaregulatedpathwayofcellulardegradation.Science290,1717-1721(2000),Levine,B.&Klionsky,D.J.Developmentbyself-digestion:molecularmechanismsandbiologicalfunctionsofautophagy.Developmentalcell6,463-477(2004))。自噬充当生理和病理条件下肝脏稳态的重要调节剂(Codogno,P.&Meijer,A.J.Autophagyintheliver.Journalofhepatology59,389-391(2013).Rautou,P.-E.etal.Autophagyinliverdiseases.Journalofhepatology53,1123-1134(2010).Czaja,M.J.etal.Functionsofautophagyinnormalanddiseasedliver.Autophagy9,1131-1158(2013))。目前，据认为，自噬是通过选择性靶向细胞中的特定组分，诸如聚集的蛋白、受损/过量的细胞器和脂质，然后通过经溶酶体路径降解它们来调节稳态和能量产生所需的底物供应的重要路径(Autophagy.2013Aug；9(8)；1131-58)。最近研究也表明：自噬是一种新的与肝纤维化有关的调节途径。自噬直接有助于包括诱导肝纤维化的肝星状细胞(HSC)的激活过程，或者可能通过对其他促纤维化细胞的间接作用来促进肝纤维化。肝脏，也是自噬研究的代表模型，其特征在于：1)非常优异的再繁殖能力；2)重要的代谢器官；以及3)暴露于肝脏营养型病毒感染的器官。因此，器官的核心功能，诸如再生、代谢和免疫，与自噬密切相关(Autophagy.2013Aug；9(8):1131-58)。在肝移植、创伤、休克和选择性肝切除期间，临床上出现肝脏缺血再灌注。在缺血复氧期间，线粒体内部的ROS(活性氧)和Ca2+水平增加，从而引起线粒体通透性转换；并且氧化磷酸化解偶联，从而最终伴随着能量和ATP耗竭诱导细胞凋亡。因为自噬蛋白在缺氧/复氧过程中受到抑制，所以受损的线粒体不被取出。因此，在临床前模型中尝试了通过激活自噬来激活对缺血再灌注的耐受性的策略。同时，在急性肝损伤模型中，自噬受到激活，以增加应激情况下的细胞存活。PI3K/AKT/mTOR信号通路调节各种细胞过程，诸如细胞生长或增殖、运动性、存活、细胞凋亡、蛋白合成和转录(Hay,N.&Sonenberg,N.UpstreamanddownstreamofmTOR.Genes&development18,1926-1945(2004).Yang,Q.&Guan,K.-L.ExpandingmTORsignaling.Cellresearch17,666-681(2007).Schmelzle,T.&Hall,M.N.TOR,acentralcontrollerofcellgrowth.Cell103,253-262(2000).Sarbassov,d.D.,Ali,S.M.&Sabatini,D.M.GrowingrolesforthemTORpathway.Currentopinionincellbiology17,596-603(2005))。进一步地，PI3K/AKT/mTOR信号通路作为自噬的主要通路而众所周知。如果mTOR信号由于缺乏营养和生长因子而受到抑制，则诱导了自噬。相反，在营养和生长因子富余时，mTORC1得以激活，从而通过ULK1复合物抑制自噬并且促进细胞生长和代谢活性。许多实验数据报道了：AKT/mTOR信号通路位于HSC活化的中心(Reif,S.etal.Theroleoffocaladhesionkinase-phosphatidylinositol3-kinase-aktsignalinginhepaticstellatecellproliferationandtypeIcollagenexpression.JournalofBiologicalChemistry278,8083-8090(2003).Gabele,E.etal.Theroleofp70S6Kinhepaticstellatecellcollagengeneexpressionandcellproliferation.JournalofBiologicalChemistry280,13374-13382(2005).Gabele,E.,Brenner,D.A.&Rippe,R.A.Liverfibrosis:signalsleadingtotheamplificationofthefibrogenichepaticstellatecell.FrontBiosci8,69-d77(2003))。据报道，mTOR抑制剂雷帕霉素对mTOR信号通路的抑制在肝硬化动物模型中降低纤维组织生长，改善肝功能并且降低门静脉压(Biecker,E.etal.Long-termtreatmentofbileduct-ligatedratswithrapamycin(sirolimus)significantlyattenuatesliverfibrosis:analysisoftheun本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.21 KR 10-2015-01182471.一种由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]在化学式1中，R1和R2各自独立地为C1-4烷基，或者R1和R2连接在一起形成C1-4亚烷基；R3为C1-4烷基、C5-10杂芳基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基，或C5-10杂芳基取代的C1-4烷基；X为CH或N；并且Y为NH或O。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2为甲基，或者R1和R2连接在一起形成亚甲基或亚乙基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为甲基、乙基、异丙基、异丁基、吡啶基甲基、苯基，或吡啶基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地为C1-4烷基，或者R1和R2连接在一起形成C1-4亚烷基；R3为C1-4烷基、C5-10杂芳基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基，或C5-10杂芳基取代的C1-4烷基；X为CH；并且Y为NH。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2连接在一起形成C1-4亚烷基；R3为C1-4烷基或C6-10芳基；X为N；并且Y为NH。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2为甲基，或者R1和R2连接在一起形成亚甲基；R3为异丙基、异丁基或苯基；X为CH；并且Y为NH。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是选自由以下化合物组成的组中的任何一种化合物：1)5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺；2)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺；3)5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺；4)5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺；5)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-异丁基噻吩-2-甲酰胺；6)5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：金桓黙，郑光远，吴承炫，金善基，金正铸，宋晟源，
申请(专利权)人：自体吞噬科学有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR