使用flavagline和2‑脱氧葡萄糖的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及包含2‑脱氧葡萄糖和flavagline的组合制剂以及所述组合制剂作为药物或在癌症的治疗中的用途。此外，本发明专利技术涉及用于包括2‑脱氧葡萄糖的给药的针对癌症的组合疗法的flavagline；以及用于包括flavagline的给药的针对癌症的组合疗法的2‑脱氧葡萄糖。另外，本发明专利技术涉及用于治疗癌症的方法以及用于制备根据本发明专利技术的组合制剂的方法。

The use of flavagline and 2 deoxyglucose combination therapy

The present invention relates to a preparation comprising a combination of 2 deoxyglucose and flavagline and the combination use of drugs or preparations for the treatment of cancer. In addition, the present invention relates to 2 deoxy glucose administration for combination therapy of cancer flavagline; and for flavagline for 2 deoxyglucose combination therapy of cancer drugs. In addition, the present invention relates to a method for the treatment of cancer and a method for preparing a combined preparation according to the present invention.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用flavagline和2-脱氧葡萄糖的组合疗法本专利技术涉及包含2-脱氧葡萄糖和flavagline的组合制剂以及所述组合制剂作为药物和/或在癌症的治疗中的用途。此外，本专利技术涉及用于包括2-脱氧葡萄糖的给药的针对癌症的组合疗法的flavagline；以及用于包括flavagline的给药的针对癌症的组合疗法的2-脱氧葡萄糖。另外，本专利技术涉及用于治疗癌症的方法以及用于制备根据本专利技术的组合制剂的方法。癌症构成西方国家的第四大死因。随着西方人口的平均年龄稳定升高，癌症相关的死亡也稳定升高，这表明癌症将是21世纪最常见的死因之一。侵袭性癌细胞表型是导致细胞内信号传导通路失调的多种遗传和外遗传改变的结果。癌细胞通常不能进行所谓的“程序化细胞死亡”或“细胞凋亡”，其为在防止细胞组织异常生长中起关键作用的信号传导过程。通常可用三种模式的癌症疗法。治疗手术尝试完全移除肿瘤。这仅在不存在转移瘤的情况下是可能的。有时，如果仅存在少量转移瘤或者它们是容易地可及的，则手术可以作为用于治疗转移瘤的一种选择。放射疗法使用电离辐射，典型地是γ-辐射，以破坏肿瘤。放射疗法基于以下原理：具有其较高代谢率的肿瘤细胞尤其易受到辐射诱导的细胞损伤的影响。放射疗法的抗肿瘤效果不得不相对于对周围健康组织的损伤进行权衡。因此，由于担心的对健康组织的损伤，在一些情况下可能的组织损伤可以排除该选择。此外，放射疗法限于原发肿瘤尚未扩散或仅存在少量转移瘤的情况。最常用的—并且在许多情形下唯一可用的—癌症的全身治疗是化学疗法。因此，对于患有白血病或患有实体瘤的转移瘤的患者，化学疗法是唯一的治疗选择。化学治疗剂对于所有快速分裂的细胞都是细胞毒性的。由于癌细胞通常比体内的其他细胞分裂得更快，它们优先被这些试剂杀死。常用的化学治疗剂的组是通过干扰有丝分裂纺锤体形成抑制细胞分裂的物质，或例如通过使碱基烷基化破坏DNA的试剂。因为化学治疗剂以所有快速分裂的细胞为靶标，所以它们的副作用通常是严重的。取决于所使用的物质，它们包括器官毒性(例如心或肾)、免疫抑制、神经毒性和贫血。一些化学治疗剂的组(例如烷化剂)甚至具有致癌的可能。由于这些副作用，有时不得不降低剂量，或者化学疗法不得不完全中止。此外，化学疗法的副作用通常禁止对处于差的总体状况的患者的治疗。除了所有这些问题之外，还存在化学疗法通常有限的功效的问题。在一些情况下，化学疗法从最开始就失败。在其他情况下，肿瘤细胞在治疗过程期间变得有抗药性。为了防止抗药性肿瘤细胞的出现以及限制化学疗法的副作用，使用具有不同作用模式的不同化合物的组合。尽管如此，化学疗法的成功一直受到限制，尤其是在实体瘤的治疗中。最近，已经可利用其作用模式不基于针对快速分裂细胞的毒性的药物。与常规化学治疗剂相比，这些化合物显示出对癌细胞的较高特异性以及因此较低的副作用。伊马替尼(Imatinib)用于慢性髓细胞性白血病的特异性治疗。该化合物尤其抑制作为bcr和abl的融合基因的产物的异常酪氨酸激酶。因为该激酶在良性细胞中不存在，所以利用伊马替尼的治疗仅具有轻微的副作用。然而，伊马替尼不用于除髓细胞性白血病之外的血液学癌症的治疗。利妥昔单抗(Rituximab)是针对在B细胞上普遍表达的分化簇20(CD20)的单克隆抗体。其与常规化学疗法结合用于B细胞淋巴瘤的治疗。2-脱氧葡萄糖(2-DG)是葡萄糖的结构类似物，其中2-OH基团被氢原子替代。2-DG经由葡萄糖转运系统被大部分细胞吸收，并且通过己糖激酶被磷酸化成2-脱氧葡萄糖-6-磷酸酯，其进而抑制磷酸葡萄糖异构酶；因此，抑制糖酵解。与正常非肿瘤细胞相比，癌细胞对2-DG特别敏感，因为它们消耗大量的葡萄糖用于能量生成。由于癌细胞(特别是在实体瘤中具有降低的氧张力的区域中生长的那些)强烈依赖于糖酵解用于能量生成，因此提出2-DG作为肿瘤治疗剂。然而，由于有效治疗所需的高剂量造成的严重副作用，2-DG在人恶性肿瘤的治疗中的应用受到限制。这些副作用包括血糖水平的失调、伴有嗜睡的进展性体重减轻、低血糖的行为症状、躁动、一般神经学症状、过多呕吐和心脏副作用(Singh等，StrahlentherOnkol.2005；181(8):507-14；Marsh等，NutrMetab(Lond).2008；5:33.)。flavagline属于1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃的组。洛克米仔兰酰胺(rocaglamide)(一种flavagline)和洛克米仔兰酰胺衍生物可以由米仔兰物种(AglaiaSpecies)中分离。已经证明它们具有抗增殖活性(参见例如US4,539,414；Dhar等，1973IndianJExpVol.11，43-54页；King等，1982JChemSocChemComm20卷，1150-1151页；Lee等，1998ChemBiolInteract115卷，215-228页；Bohnenstengel等，1999，Z.Naturforsch[C].54卷，55-60页；Bohnenstaengel等，1999ZNaturforsch[C]54卷，1075-1083页；Kim等，2006AnticancerAgentsMedChem6卷；319-345页)。洛克米仔兰酰胺衍生物已经显示出在体外以及体内对鼠类白血病细胞系(P-388)、人乳腺癌细胞系(BC1)、人骨髓性白血病细胞系(M091)和具有BRAF(V600)-突变的黑素瘤细胞系的生长具有抑制性效果(Hwang等，2014，J.Org.Chem.69:3350-3358；Lee等，1998，Chem.Biol.Interact115:215-228；Santagata等，2013，Science341:1238303；Boussemart等，Nature.2014，513:105-109)。flavagline还显示为选择性地靶向非整倍体癌细胞和具有癌症相关的遗传畸变的未转化细胞(Santagata等，2013，Science341:1238303)。此外，flavagline甚至可以在特定情况下对正常细胞具有细胞保护活性，如选择的良性细胞的保护，因为已经报道人外周血T细胞、B细胞、NK细胞、中性粒细胞、心肌细胞以及鼠类造血干细胞和祖细胞在flavagline暴露后可以对化学疗法引起的细胞死亡较不敏感。flavagline在特定情况下还可以减轻神经元组织中的炎症或药物引起的损伤(Fahrig等，MolPharmacol2005，67:1544–55；Bernard等，PLoSOne2011，6:e25302；Ribeiro等，JMedChem2012，55:10064–73；Becker等，CellDeathDis2014；5:e1000)。已经报道flavagline在特定情况下特异性地阻断由诱导细胞凋亡的化学治疗药物诱导的p53表达。重要地，flavagline未表现为保护p53缺损或p53突变的癌细胞(Becker等，CellDeathDis2014；5:e1000)。考虑到上述内容，本领域存在对改善的癌症疗法，特别是使用抗代谢物2-脱氧葡萄糖的癌症疗法的需求，其优选地避免或很大程度上避免副作用。可以认为本专利技术的技术问本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合制剂，所述组合制剂包含2‑脱氧葡萄糖和flavagline。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.26 EP 15174087.51.一种组合制剂，所述组合制剂包含2-脱氧葡萄糖和flavagline。2.根据权利要求1所述的组合制剂，其中所述flavagline是式(I)的化合物，或者，优选地，式(Ia)的化合物其中R1选自-H、卤素和烷基；R2选自烷氧基、卤素和烷基；R3选自-H、卤素和烷基；或R2和R3一起形成–O(CH2)nO-单元，其中n＝1或2；R4选自烷氧基、卤素和烷基；R5选自羟基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基和–NR12-CHR13-COOR14，其中R12选自-H和烷基，R13选自苯基和苄基，所述苯基和苄基两者都可以携带来自羟基、吲哚基和咪唑基甲基的组的取代基，以及烷基，所述烷基可以被选自-OH、-SH、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基、羧酰胺和胍基基团的基团取代；或R12和R13一起形成–(CH2)3-或–(CH2)4-基团；R14选自烷基和苄基；在该情况下R6是氢，R6选自-H、卤素和烷基；或R5和R6一起形成氧代或羟基亚氨基基团；R7是-H；R8选自-CONR16R17、-H和–COOR15，其中R15和R16独立地选自甲基和-H，以及R17选自甲基、-H、4-羟基丁基和2-四氢呋喃基；R9选自任选地被取代的苯基和任选地被取代的杂芳基；R10选自烷氧基、-H、卤素和烷基，以及R11选自-H、羟基、卤素、烷氧基和烷基；或R10和R11位于彼此的邻位并且一起形成–O(CH2)nO-单元，其中n＝1或2，或者其衍生物或盐。3.根据权利要求1或2所述的组合制剂，其中所述flavagline是包含选自由式(II)至(IX)组成的列表的结构的化合物：4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合制剂，其中所述flavagline是(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-二羟基-6,8-二甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b...

【专利技术属性】
技术研发人员：马格努斯·冯克内贝尔德贝里茨，马蒂亚斯·克洛尔，艾塞尔·阿哈多瓦，于尔根·科皮茨，彼得·克拉默，米恩·利韦伯，
申请(专利权)人：海德堡吕布莱希特卡尔斯大学，德国癌症研究中心，
类型：发明
国别省市：德国,DE