联合疗法制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包含：a)至少一种血管紧张素受体阻断剂或其药学上可接受的盐，以及b)至少一种趋化因子受体途径抑制剂或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及一种药物组合物，其包含：a)至少一种血管紧张素受体阻断剂或其药学上可接受的盐；以及b)至少一种抑制除趋化因子受体以外的趋化因子受体途径成分的趋化因子受体途径抑制剂或其药学上可接受的盐。描述了包含所述药物组合物的口服持续释放药物组合物，以及包含所述药物组合物的可注射的持续释放药物组合物。本发明专利技术进一步涉及包含所述药物组合物的用于肺或鼻递送的片剂、胶囊、可注射混悬剂和组合物。还描述了评估所述药物组合物的功效的方法；评估所述药物组合物的抑制或部分抑制活性的方法；治疗、改善或预防病状或疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的所述药物组合物；以及所述药物组合物在制备用于治疗疾病的剂型中的用途。

Combined therapy

The invention relates to a pharmaceutical composition, which includes: a) at least one angiotensin receptor blocker or its pharmaceutically acceptable salt and b), at least one chemokine receptor pathway inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising: a) at least an angiotensin receptor blocker or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and b) at least one inhibition in addition to chemokine receptors outside the chemokine receptor pathway components of chemokine receptor pathway inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt. An oral sustained release pharmaceutical composition containing the pharmaceutical composition is described, and an injectable sustained release pharmaceutical composition containing the pharmaceutical composition is described. The invention further relates to tablets, capsules, injectable suspensions, and compositions for the delivery of the lung or nose containing the pharmaceutical composition. The evaluation method of the pharmaceutical composition effect are also described; evaluation method of the pharmaceutical composition to inhibit or inhibit the activity of the part; method of treatment, improve or prevent symptoms or diseases, including the subjects to the pharmaceutical composition are a therapeutically effective amount; and the pharmaceutical composition in preparation for use the dosage form in treatment of diseases.

【技术实现步骤摘要】
联合疗法本申请为申请日是2012年1月11日、申请号是201280004616.5(PCT/AU2012/000014)、专利技术名称为“联合疗法”的中国申请的分案申请。专利
本专利技术涉及一种联合疗法，其包含至少一种趋化因子受体途径抑制剂和至少一种血管紧张素受体阻断剂。
技术介绍
蛋白质在细胞中不以孤立的形式起作用，而是以稳定的或瞬时的复合物形式起作用，蛋白质-蛋白质相互作用是蛋白质功能的重要决定因素(Auerbach等，(2002),Proteomics2:611-623)。此外，蛋白质和蛋白质复合物与其它细胞成分如DNA、RNA和小分子相互作用。理解参与这些相互作用的个体蛋白质以及它们的相互作用二者对于更好地理解生物学过程是重要的。Allen(Allen,S.等(2007)AnnualReviewImmunology25:787-820)报道的趋化因子的主要生理功能是调节“常规免疫监视、炎症和发展期间的细胞迁移(cellmigrationduringroutineimmunesurveillance,inflammationanddevelopment)”。趋化因子响应于促炎性细胞因子而被释放，并且选择性地结合至介导对趋化因子的生理反应的G蛋白-偶联受体大家族。趋化因子最初称为趋化细胞因子。因为发现趋化因子系统在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的发病机制中发挥着不可或缺的作用，因此已尽很大努力去了解所涉及的一种(多种)潜在机制以便开发潜在的干预策略(Lusso,P.(2006)EMBOJournal25:447-456)。此外，与包括哮喘在内的特定病状相关的任何有害免疫反应几乎无一例外地由趋化因子系统功能失调引起。也已证明，动脉粥样硬化的发病机制牵涉到趋化因子信号途径，巨噬细胞浸润到动脉病变中直接导致这种异常炎性病症(Boisvert,W.(2004)TrendsinCardiovascularMedicine14:161-165)。慢性炎性疾病的动物模型研究已证明，用拮抗剂抑制MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1，也称为单核细胞化学趋向蛋白-1，单核细胞趋化和活化因子(MCAF)及趋化因子(C-C基元)配体2(CCL2))与CCR2(趋化因子(C-C基元)受体2)之间的结合能抑制炎性应答。MCP-1与CCR2之间的相互作用牵涉到(参见RollinsBJ(1996)Mol,Med.Today,2:198；及DawsonJ等，(2003)ExpertOpin.Ther.Targets,7(1):35-48)炎性疾病病理，例如葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维性肺、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病肾病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病性视网膜炎、糖尿病微血管病变、结核病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌病变、心脏梗死、心肌炎、慢性心脏衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注病症、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌。用MCP-1拮抗剂(MCP-1的抗体或可溶性灭活片段)抑制单核细胞迁移已被证明能抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。丙帕锗(3-氧基甲锗烷基丙酸聚合物)，已用作对抗慢性肝炎的治疗剂的分子，也已被证明通过似乎需要糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白，例如CD55、CD59和CD16的机制特异性地抑制由MCP-1引起的单核细胞的体外趋化性迁移(Yokochi,S.(2001)JournalofInterferonandCytokineResearch21:389-398)。MCP-1和CCR2敲除(KO)小鼠都展现出单核细胞向炎性病变处的浸润显著减少。此外，此种KO小鼠可抵抗实验性过敏性脑脊髓炎(EAE，人MS模型)、蟑螂过敏原诱导的哮喘、动脉粥样硬化和葡萄膜炎的发展。类风湿关节炎和克罗恩氏病患者在用TNF-α拮抗剂(例如单克隆抗体和可溶性受体)以与MCP-1表达及浸润性巨噬细胞数量减少相关的剂量水平治疗期间得到改善。MCP-1已牵涉到季节性和慢性过敏性鼻炎的发病机制，并且在大多数尘螨过敏患者的鼻粘膜中被发现。还已发现MCP-1在体外诱导组胺从嗜碱粒细胞释放。在过敏性病状期间，过敏原和组胺都已被证明能触发(即上调)患有过敏性鼻炎的人的鼻粘膜中的MCP-1和其它趋化因子的表达，揭示此类患者中存在正反馈回路。肾脏疾病与由以肾脏巨噬细胞积聚为特征的慢性炎症相关联。糖尿病性肾脏产生单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1/CCL2)已经被确认为影响由糖尿病肾病变引起的肾脏疾病中的巨噬细胞积聚的主要因素(参见TeschGH(2008)MCP-1/CCL2:anewdiagnosticmarkerandtherapeutictargetforprogressiverenalinjuryindiabeticnephropathyAmJPhysiolRenalPhysiol294:697-701)。在各种动物模型中，抑制CCR2和/或抑制特定CCR2途径和/或抑制CCR2配体MCP-1已被证明能减轻肾脏损害(参见，Tesch(2008)上文；RaoV等(2006)RoleforMacrophageMetalloelastaseinGlomerularBasementMembraneDamageAssociatedwithAlportSyndrome,AmericanJournalofPathology,Vol.169(1)32-46；KangYS(2010)CCR2antagonismimprovesinsulinresistance,lipidmetabolism,anddiabeticnephropathyintype2diabeticmiceKidneyInternational78,883-894；KitagawaK(2004)BlockadeofCCR2AmelioratesProgressiveFibrosisinKidney,AmericanJournalofPathology,Vol.165(1)237-246；ParkJ(2008)MCP-1/CCR2systemisinvolvedinhighglucose-inducedfibronectinandtypeIVcollagenexpressioninculturedmesangialcells,AmJPhysiolRenalPhysiol295:F749-F757)。Tesch(2008)指出特异性靶向MCP-1已被证明是抑制包括糖尿病肾病变在内的肾脏疾病的动物模型的有效治疗；然而，此类疗法在人糖尿病肾病变中尚未得到验证。包括CCR2的小分子拮抗剂(INCB3344，丙帕锗，RS-504393)的治疗已被证明能抑制小鼠的多发性硬化症、肾缺血再灌注损伤、输尿管阻塞和糖尿病肾病变模型及大鼠关节炎模型中的炎症；CCR2的工程化生物拮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物在制造用于治疗与蛋白尿有关的肾脏疾病的药物中的用途，其中所述药物组合物包含：a)至少一种血管紧张素1型受体(AT1R)阻断剂或其药学上可接受的盐；以及b)至少一种趋化因子受体2(CCR2)抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述CCR2抑制剂是丙帕锗,并且其中所述与蛋白尿有关的肾脏疾病选自包含以下的组：肾脏中的纤维化病症、由糖尿病肾病变引起的慢性肾脏疾病、肾功能不全、肾衰竭病状、糖尿病肾病变、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿。

【技术特征摘要】
2011.01.11 AU 2011900060;2011.10.17 AU 2011904279;1.一种药物组合物在制造用于治疗与蛋白尿有关的肾脏疾病的药物中的用途，其中所述药物组合物包含：a)至少一种血管紧张素1型受体(AT1R)阻断剂或其药学上可接受的盐；以及b)至少一种趋化因子受体2(CCR2)抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述CCR2抑制剂是丙帕锗,并且其中所述与蛋白尿有关的肾脏疾病选自包含以下的组：肾脏中的纤维化病症、由糖尿病肾病变引起的慢性肾脏疾病、肾功能不全、肾衰竭病状、糖尿病肾病变、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述CCR2抑制剂：a)抑制MCP-1诱导的单核细胞的迁移和活化及趋化性迁移；和/或b)使CCR2/CD55、CCR2/CD59和/或CCR2/CD16复合物稳定化。3.权利要求2所述的用途，其中所述CCR2抑制剂通过靶向一种或多种选自包含CD55、CD59和CD16的组的糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白来抑制MCP-1诱导的单核细胞的迁移和活化及趋化性迁移。4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述AT1R阻断剂：a)抑制或部分地抑制所述血管紧张素受体的活化；b)所述血管紧张素受体阻断剂选自包含以下的组：ⅰ)AT1R拮抗剂；ⅱ)AT1R逆激动剂；或ⅲ)AT1R负性别构调节剂；和/或c)所述血管紧张素受体阻断剂选自包含以下的组：厄贝沙坦、依普沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、ZD-7115和DuP753。5.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述药物组合物包括：a)丙帕锗；和b)厄贝沙坦。6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中治疗、改善或预防疾病或病状的所述药物组合物的总功效：a)大于所述AT1R阻断剂或所述CCR2抑制剂在施用任一组分而未施用另一组分时的功效；b)大于所述AT1R阻断剂和所述趋化因子受体抑制剂在施用任一组分而未施用另一组分时的功效的总和；或c)等于所述AT1R阻断剂和所述CCR2抑制剂在施用任一组分而未施用另一组分时的功效的总和。7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中治疗、改善或预防疾病或病状的所述药物组合物的组合的功效小于所述AT1R阻断剂和所述CCR2抑制剂在施用任一组分而未施用另一组分时的功效的总和，并且所述治疗提供比单独施用的AT1R阻断剂或所述CCR2抑制剂的单一治疗的功效高的功效。8.至少一种AT1R阻断剂或其药学上可接受的盐以及至少一种CCR2抑制剂或其药学上可接受的盐以剂型在制造用于治疗、改善或预防与蛋白尿有关的肾脏疾病的药物中的用途,其中所述CCR2抑制剂是丙帕锗，任选地其中所述至少一种AT1R阻断剂或其药学上可接受的盐以及所述至少一种CCR2抑制剂或其药学上可接受的盐同时或相继施用，并且其中所述与蛋白尿有关的肾脏疾病选自包含以下的组：肾脏中的纤维化病症、由糖尿病肾病变引起的慢性肾脏疾病、肾功能不全、肾衰竭病状、糖尿病肾病变、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿。9.根据权利要求8所述的至少一种AT1R阻断剂或其药学上可接受的盐以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·D·G·福莱格，E·麦考尔，J·威廉姆斯，
申请(专利权)人：戴麦里克斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU