含有MK2抑制剂肽的组合物用于治疗非小细胞肺癌的用途制造技术

所描述的发明专利技术提供用于治疗包含肿瘤细胞群体的非小细胞肺癌(NSCLC)实体肿瘤的药物组合物、系统和方法。所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗量的具有氨基酸序列YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO：1)的多肽或其功能等效物和其药学上可接受的载体，其中治疗量的所述多肽有效抑制所述肿瘤细胞群体中的激酶活性并减少癌细胞增殖、减小肿瘤大小、降低肿瘤负荷、诱导肿瘤细胞死亡、克服肿瘤化学抗性、增强肿瘤化学敏感性或其组合。

Use of a composition containing MK2 inhibitor peptide for the treatment of non-small cell lung cancer

The described invention provides pharmaceutical compositions, systems and methods for the treatment of non small cell lung cancer (NSCLC) solid tumors containing tumor cell populations. The method includes administering a pharmaceutical composition with YARAAARQARAKALARQLGVAA amino acid sequences of the pharmaceutical composition comprising the treatment volume (SEQ ID NO:1) carrier polypeptide or its functional equivalent and pharmaceutically acceptable, wherein the amount of effective therapeutic peptides inhibit the tumor cell population in kinase activity and reduce cancer cell proliferation, reduce tumor size, reduce tumor load, induce tumor cell death, overcoming tumor chemical resistance and enhance tumor chemosensitivity or a combination thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有MK2抑制剂肽的组合物用于治疗非小细胞肺癌的用途相关申请的交叉引用本申请要求2015年3月12日提交的美国临时申请号62/132,374的优先权权益，所述美国临时申请的内容以引用的方式整体并入本文。专利
本专利技术属于细胞和分子生物学、多肽以及治疗性使用方法领域。背景非小细胞肺癌(NSCLC)肺癌已经成为全球癌症中的头号杀手(Molina，J.R.等人，MayoClinProc.2008年5月；83(5)：584-594)。所有肺癌患者中仅15％在诊断后五(5)年或更多年存活(Ettinger，D.S.等人，JNatlComprCancNetw2010；8：740-801)。肺癌的两(2)种主要类型是小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，后者占肺癌所有病例的大约85％(Molina，J.R.等人，MayoClinProc.2008年5月；83(5)：584-594；Navada，S.等人，JClinOncol.2006；24(18S)增刊：384S；Sher，T.等人，MayoClinProc.2008；83(3)：355-367)。NSCLC的风险因素肺癌的主要风险因素是吸烟，其占所有肺癌相关死亡的85％以上(Ettinger，D.S.等人，JNatlComprCancNetw2010；8：740-801；Doll，R.等人，BrMedJ1976；2：1525-1536)。肺癌的风险随着每天的吸烟数量和吸烟年数而增加。除了一手烟的危害之外，暴露的非吸烟者发展肺癌的相对风险增加(Ettinger，D.S.等人，JNatlComprCancNetw2010；8：740-801；WaldN.J.等人，BrMedJ1986；293：1217-1222)。氡气(由镭226衰变产生的放射性气体)是肺癌的第二大原因。这种同位素的衰变导致产生发射α粒子的物质，这可能导致细胞损伤且因此增加恶性转化的可能性(Ettinger，D.S.等人，JNatlComprCancNetw2010；8：740-801；Schrump，D.S.等人，DeVita，Hellman，andRosenberg′sCancer：Principles&PracticeofOncology，第8版.第1卷.Philadelphia：LippincottWilliams&Wilkins；2008：896-946)。石棉(一种分解成小型空气传播碎片的矿物化合物)是增加暴露于空气传播的纤维的人、特别是吸烟者的肺癌风险的已知致癌物(Ettinger，D.S.等人，JNatlComprCancNetw2010；8：740-801)。估计3％至4％的肺癌是由石棉暴露引起的(Omenn，G.S.等人，EnvironHealthPerspect1986；70：51-56)。其他可能的风险因素包括复发性肺炎症、继发于结核病的肺瘢痕、家族史和暴露于其他致癌物，如双(氯甲基)醚、多环芳烃、铬、镍和有机砷化合物(Fraumeni，J.F.，JNatlCancerInst1975；55：1039-1046；JanerichD.T.等人，NEnglJMed1990；323：632-636)。在过去60年以来，已经报道了肺癌的家族群集性或聚集性，从而表明了疾病发展的遗传基础(Ettinger，D.S.等人，JNatlComprCancNetw2010；8：740-801；Sellers，T.A.和YangP.，KingRA，RotterJI，MotulskyAG，编辑.TheGeneticBasisofCommonDiseases.第2版.NewYork，NY：OxfordUniversityPress；2002.第700-712页；Hwang，S.J.等人，HumGenet.2003年8月；113(3)：238-243；Bailey-Wilson，J.E.等人，AmJHumanGenet.2004年9月；75(3)：460-474；Hung，R.J.等人，Nature.2008；452(7178)：633-637)。在肿瘤蛋白p53(TP53)种系序列变异的携带者中发现肺癌的风险增加(Hwang，S.J.等人，HumGenet.2003年8月；113(3)：238-243)。在具有多例NSCLC的家族中报道了种系表皮生长因子受体(EGFR)T790M序列变异(Lie，X.和Hemminki，K.，IntJCancer.2004；112(3)：451-457)。52个扩展家族的全基因组关联研究鉴别了6q23-25p处影响肺癌风险的主要易感基因座(Bailey-Wilson，J.E.等人，AmJHumanGenet.2004年9月；75(3)：460-474)。三(3)项独立遗传研究已经发现了与肺癌相关的15号染色体上的标志物(Ettinger，D.S.等人，JNatlComprCancNetw2010；8：740-801)。在所有三(3)项研究中，对于具有所述标志物的1个拷贝的人所述风险高大约30％，并且对于具有两(2)个拷贝的人所述风险高大约70％-80％。标志物所在的区域包含编码烟碱乙酰胆碱受体(烟碱分子锁定在其上的细胞表面上的一种蛋白质)的亚基的3种基因，从而触发细胞变化(Ettinger，D.S.等人，JNatlComprCancNetw2010；8：740-801；Thorgeirsson，T.E.等人，Nature.2008；452(7178)：638-642；Hung，R.J.等人，Nature.2008；452(7187)：633-637)。NSCLC的分期在NSCLC中存在五个分期(0期至IV期)。I期、II期和III期被进一步细分为A亚型和B亚型。这些阶段是基于肿瘤、淋巴结和转移(TMN)分期系统指定的(参见，癌症分期指南，www.NCCN.org)。NSCLC的TMN分期系统总结在表1中。表1.NSCLC的0期至IV期筛选NSCLC计算机断层摄影术(CT)计算机断层摄影术(CT)使得能够检测较小损伤(在3cm的区域中)(Read，C.等人，PrimaryCareRespiratoryJournal(2006)15，332-336)。直到最近，CT的慢速扫描时间和高辐射暴露使其为不适合用于筛选的工具。然而，随着螺旋CT的发展和完善，已经可能显著减少扫描时间和辐射暴露。CT筛查的结果是令人鼓舞的，其中大约80％-90％的CT筛查检测的支气管癌被诊断为早期1期肿瘤(Kaneko，M.等人，Radiology1996；201：798-802；Swensen，S.J.等人，AmJRespirCritCareMed2002；165：508-513；Henschke，C.I.等人，Radiology2006；239(2)：586-590)。痰细胞计量术已知痰细胞学的诊断率关于肿瘤位置变化(Read，C.等人，PrimaryCareRespiratoryJournal(2006)15，332-336)。它在中枢肿瘤的鉴别中具有最大用途，并且在外周癌的鉴别中几乎没有或没有价值(ThunnissenF.B.J.M.，JClin本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗包含肿瘤细胞群体的非小细胞肺癌(NSCLC)实体肿瘤的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗量的具有氨基酸序列YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO：1)的多肽或其功能等效物和其药学上可接受的载体，以及其中治疗量有效抑制所述肿瘤细胞群体中的选自表1中所列的组的激酶的激酶活性并减少癌细胞增殖、减小肿瘤大小、降低肿瘤负荷、诱导肿瘤细胞死亡、克服肿瘤化学抗性、增强肿瘤化学敏感性、减缓所述肿瘤细胞群体的进展或其组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.12 US 62/1323741.一种用于治疗包含肿瘤细胞群体的非小细胞肺癌(NSCLC)实体肿瘤的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗量的具有氨基酸序列YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQIDNO：1)的多肽或其功能等效物和其药学上可接受的载体，以及其中治疗量有效抑制所述肿瘤细胞群体中的选自表1中所列的组的激酶的激酶活性并减少癌细胞增殖、减小肿瘤大小、降低肿瘤负荷、诱导肿瘤细胞死亡、克服肿瘤化学抗性、增强肿瘤化学敏感性、减缓所述肿瘤细胞群体的进展或其组合。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肿瘤选自由以下组成的组：原发性肿瘤、继发性肿瘤、复发性肿瘤、难治性肿瘤以及其组合。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述原发性肿瘤选自由以下组成的组：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌以及其组合。4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述继发性肿瘤是转移性肿瘤。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述转移性肿瘤选自由以下组成的组：肾上腺转移性肿瘤、骨转移性肿瘤、肝转移性肿瘤、脑转移性肿瘤以及其组合。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种另外的治疗剂。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是选自由以下组成的组的化学治疗剂：Abitrexate(甲氨蝶呤)、Abraxane(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、二马来酸阿法替尼、爱宁达(培美曲塞二钠)、阿瓦斯丁(贝伐单抗)、贝伐单抗、卡铂、色瑞替尼、顺铂、克唑替尼、Cyramza(雷莫芦单抗)、多西他赛、盐酸埃罗替尼、FolexPFS(甲氨蝶呤)、吉非替尼、Gilotrif(二马来酸阿法替尼)、盐酸吉西他滨、健择(盐酸吉西他滨)、易瑞沙(吉非替尼)、盐酸氮芥、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、Mexate(甲氨蝶呤)、Mexate-AQ(甲氨蝶呤)、Mustargen(盐酸氮芥)、诺维本(酒石酸长春瑞滨)、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂、Paraplat(卡铂)、铂尔定(卡铂)、培美曲塞二钠、顺氯氨铂(顺铂)、顺氯氨铂-AQ(顺铂)、雷莫芦单抗、特罗凯(盐酸埃罗替尼)、紫杉酚(紫杉醇)、泰索帝(多西他赛)、酒石酸长春瑞滨、赛可瑞(克唑替尼)、Zykadia(色瑞替尼)、卡铂-紫杉酚、吉西他滨-顺铂以及其组合。8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是选自由以下组成的组的糖皮质激素：泼尼松、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松以及其组合。9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是选自由以下组成的组的支气管扩张剂：白三烯调节剂、抗胆碱能支气管扩张剂、短效β2激动剂和长效β2激动剂以及其组合。10.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是镇痛剂。11.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗感染剂。12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多肽YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQIDNO：1)的所述功能等效物具有氨基酸序列FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQIDNO：3)。13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多肽YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQIDNO：1)的所述功能等效物具有氨基酸序列KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQIDNO：4)。14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多肽YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQIDNO：1)的所述功能等效物具有氨基酸序列YARAAARQARAKALARQLAVA(SEQIDNO：5)。15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多肽YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQIDNO：1)的所述功能等效物具有氨基酸序列YARAAARQARAKALARQLGVA(SEQIDNO：6)。16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多肽YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQIDNO：1)的所述功能等效物具有氨基酸序列HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA(SEQIDNO：7)。17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多肽YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQIDNO：1)的所述功能等效物的治疗结构域(TD)由为细胞穿透肽(CPP)的第一多肽与为治疗结构域(TD)的第二多肽可操作地连接的融合制成，是序列与氨基酸序列KALARQLGVAA(SEQIDNO：2)具有基本同一性的多肽。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述第二多肽是具有氨基酸序列KALARQLAVA(SEQIDNO：8)的多肽。19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述第二多肽是具有氨基酸序列KALARQLGVA(SEQIDNO：9)的多肽。20.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述第二多肽是具有氨基酸序列KALARQLGVAA(SEQIDNO：10)的多肽。21.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多肽YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQIDNO：1)的所述功能等效物是包含可操作地连接至第二多肽的第一多肽的融合蛋白，其中所述第一多肽是选自由以下组成的组的功能上等效于YARAAARQARA(SEQIDNO：11)的细胞穿透肽：具有氨基酸序列WLRRIKAWLRRIKA(SEQIDNO：12)、WLRRIKA(SEQIDNO：13)、YGRKKRRQRRR(SEQIDNO：14)、WLRRIKAWLRRI(SEQIDNO：15)、FAKLAARLYR(SEQIDNO：16)、KAFAKLAARLYR(SEQIDNO：17)以及HRRIKAWLKKI(SEQIDNO：18)的多肽，并且所述第二多肽具有氨基酸序列KALARQLGVAA(SEQIDNO：2)。22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述第一多肽是具有氨基酸序列WLRRIKAWLRRIKA(SEQIDNO：12)的多肽。23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述第一多肽是具有氨基酸序列WLRRIKA(SEQIDNO：13)的多肽。24.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述第一多肽是具有氨基酸序列YGRKKRRQRRR(SEQIDNO：14)的多肽。25.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述第一多肽是具有氨基酸序列WLRRIKAWLRRI(SEQIDNO：15)的多肽。26.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述第一多肽是具有氨基酸序列FAKLAARLYR(SEQIDNO：16)的多肽。27.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述第一多肽是具有氨基酸序列KAFAKLAARLYR(SEQIDNO：17)的多肽。28.根据权利要求121所述的药物组合物，其中所述第一多肽是具有氨基酸序列HRRIKAWLKKI(SEQIDNO：18)的多肽。29.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述载体选自由以下组成的组：控制释放载体、延迟释放载体、持续释放载体和长期释放载体。30.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈干粉形式。31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述干粉包含具有1至5微米的质量中值空气动力学直径(MMAD)的微颗粒。32.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物经由吸入装置施用。33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述吸入装置是雾化器。34.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述吸入装置是计量剂量吸入器(MDI)。35.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述吸入装置是干粉吸入器(DPI)。36.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述吸入装置是干粉雾化器。37.一种用于治疗包含肿瘤细胞群体的非小细胞肺癌实体肿瘤的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗量的具有氨基酸序列YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQIDNO：1)的多肽或其功能等效物和其药学上可接受的载体，其中治疗量的所述多肽有效抑制所述肿瘤细胞群体的激酶活性、减少癌细胞增殖、减小肿瘤大小、降低肿瘤负荷、诱导癌细胞死亡、克服肿瘤化学抗性、增强肿瘤化学敏感性、减缓所述肿瘤细胞群体的进展或其组合。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述肿瘤选自由以下组成的组：原发性肿瘤、继发性肿瘤、复发性肿瘤、难治性肿瘤以及其组合。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述原发性肿瘤选自由以下组成的组：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌以及其组合。40.根据权利要求38所述的方法，其中所述继发性肿瘤是转移性肿瘤。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述转移性肿瘤选自由以下组成的组：肾上腺转移性肿瘤、骨转移性肿瘤、肝转移性肿瘤、脑转移性肿瘤以及其组合。42.根据权利要求37所述的方法，其中所述施用步骤在气管内、胃肠外、静脉内、腹膜内或通过肺部施用发生。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述施用步骤通过肺部施用发生。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述肺部施用是吸入。45.根据权利要求37所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种另外的治疗剂。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述另外的治疗剂是选自由以下组成的组的化学治疗剂：Abitrexate(甲氨蝶呤)、Abraxane(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、二马来酸阿法替尼、爱宁达(培美曲塞二钠)、阿瓦斯丁(贝伐单抗)、贝伐单抗、卡铂、色瑞替尼、顺铂、克唑替尼、Cyramza(雷莫芦单抗)、多西他赛、盐酸埃罗替尼、FolexPFS(甲氨蝶呤)、吉非替尼、Gilotrif(二马来酸阿法替尼)、盐酸吉西他滨、健择(盐酸吉西他滨)、易瑞沙(吉非替尼)、盐酸氮芥、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、Mexate(甲氨蝶呤)、Mexate-AQ(甲氨蝶呤)、Mustargen(盐酸氮芥)、诺维本(酒石酸长春瑞滨)、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂、Paraplat(卡铂)、铂尔定(卡铂)、培美曲塞二钠、顺氯氨铂(顺铂)、顺氯氨铂-AQ(顺铂)、雷莫芦单抗、特罗凯(盐酸埃罗替尼)、紫杉酚(紫杉醇)、泰索帝(多西他赛)、酒石酸长春瑞滨、赛可瑞(克唑替尼)、Zykadia(色瑞替尼)、卡铂-紫杉酚、吉西他滨-顺铂以及其组合。47.根据权利要求45所述的方法，其中所述另外的治疗剂是选自由以下组成的组的糖皮质激素：泼尼松、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松以及其组合。48.根据权利要求45所述的方法，其中所述另外的治疗剂是选自由以下组成的组的支气管扩张剂：白三烯调节剂、抗胆碱能支气管扩张剂、短效β2激动剂和长效β2激动剂以及其组合。49.根据权利要求45所述的方法，其中所述另外的治疗剂是镇痛剂。50.根据权利要求45所述的方法，其中所述另外的治疗剂是抗感染剂。51.根据权利要求37所述的方法，其中所述多肽YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQIDNO：1)的所述功能等效物具有氨基酸序列FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQIDNO：3)。52.根据权利要求37所述的方法，其中所述多肽YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQIDNO：1)的所述功能等效物具有氨基酸序列KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQIDNO：4)。53.根据权利要求37所述的方法，其中所述多肽YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQIDNO：1)的所述功能等效物具...

【专利技术属性】
技术研发人员：C兰德，C布罗菲，C彼得森，A卢伯，
申请(专利权)人：莫伊莱麦屈克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US