黄连素或其药学上可接受的盐在戒烟减毒方面的应用制造技术

本发明专利技术公开了黄连素或其药学上可接受的盐在戒烟减毒方面的应用，黄连素或其药学上可接受的盐不但可以抑制含有α6亚型尼古丁受体，还可以增强含有α4亚型尼古丁受体，阻断M3亚型毒蕈碱型乙酰胆碱受体。从而减少尼古丁的成瘾性，减少吸烟量及戒烟后的戒断综合症，减少了吸烟引起的呼吸道慢性炎症反应，有利于帮助减少吸烟量和减少吸烟引起的呼吸道慢性炎症反应。而且本发明专利技术黄连素抑制含有α6亚单位的尼古丁受体功能的机制包括了竞争性和非竞争性抑制，抑制效果强。而且黄连素抑制在DA神经元上突触的GABA能突触前突触体天然表达的α6*‑nAChRs时不影响突触后GABA受体的功能。

Application of berberine or its pharmaceutically acceptable salt in smoking cessation and reducing poison

【技术实现步骤摘要】
黄连素或其药学上可接受的盐在戒烟减毒方面的应用
本专利技术涉及黄连素的新用途，尤其涉及黄连素或其药学上可接受的盐在戒烟减毒方面的应用。
技术介绍
香烟是最为广泛滥用的物质之一，吸烟成瘾及其引起的危害已成为全球关注的一个严重健康问题。中国疾病预防控制中心控烟办公室网站的实时数据(2017年3月30日)显示，自世界卫生组织《烟草控制框架公约》2006年1月9日在中国生效起，中国死于烟害的人数：12,263,125人。吸烟是人类最大的可预防的致病致死因素，而戒烟是降低吸烟对身体危害的最有效的方法。因此探究戒烟的方法，帮助吸烟者戒烟，是降低烟草对人身体健康伤害迫在眉睫的事情。2010年的《全球成人烟草调查-中国报告》调查结果显示我国的烟草使用：2010年15岁及以上人群的吸烟率为28.1％，现在的吸烟者总数达到3.01亿。男性的吸烟率为52.9％，女性的吸烟率为2.4％。男性15到69岁人群的吸烟率为53.9％。农村男性人群的吸烟率为56.1％，高于城市的49.2％。吸烟者中85.6％的人为每日吸烟者，94.8％的吸烟者使用机制卷烟。吸烟者每日平均吸烟量为14.2支。调查报告还指出2010年在总吸烟人群中戒烟率仅为16.9％。根据2012年卫生部发布的《中国吸烟危害健康报告》，我国是世界上最大的烟草生产和消费国，吸烟人群逾3亿，另外还有约7.4亿不吸烟人群遭受二手烟的危害，每年因吸烟相关疾病所致死的人数超过100万，是对人类的生命和生活质量的一大威胁。人们对药物成瘾机制的研究主要集中于：起源于腹侧背盖区(ventraltegmentalarea,VTA)并投射到伏隔核(nucleusaccumbens，NAc)、前额叶皮层(prefrontalcortex，PFC)和背侧纹状体(dorsalstriatum)的中脑多巴胺(dopamine,DA)奖赏环路。吸烟所致的尼古丁成瘾是维持吸烟的主要因素，然而吸烟成瘾的确切机制尚不清楚。目前，多数人认为尼古丁作用于中脑腹侧被盖区尼古丁受体，导致DA在NAc周围及前额叶皮层增多，产生欣快，发挥着重要的正性调节作用，并造成机体对尼古丁的依赖和成瘾。因此，中脑尼古丁受体，尤其是含有α4或者含有α6亚单位的尼古丁受体被认为是尼古丁作用的敏感靶标并在尼古丁引起的奖赏，依赖和成瘾的过程中起重要的作用。根据上述理论，阻断脑中尼古丁受体从而去除受体对尼古丁的依赖似乎是一种直接有效的戒烟方法。因此，各种尼古丁受体阻断剂被用于戒烟成为第一代戒烟药物。然而，临床实践证明单纯阻断脑中尼古丁受体吸烟者因戒断症状而难以接受持续用药。针对这一问题，过去十多年来，尼古丁替代疗法成为第二代戒烟方法。尼古丁替代疗法的原理是用补充尼古丁来取代吸烟(如电子香烟)。因为尼古丁得到了补充，停止吸烟后不会有戒断症状故易为吸烟者接受，从而大大提高了成功戒烟的比例。但是，尼古丁替代疗法虽然戒去了吸烟，吸烟者仍有尼古丁依赖，而尼古丁对身体的危害依然存在，故没有达到真正意义上的戒烟。因此目前迫切需要开发出有效，低毒的戒烟产品，一方面可以减少尼古丁的成瘾性,帮助吸烟者减少吸烟量从而慢慢戒去烟瘾，另一方面也可以减轻吸烟造成的各种毒性反应。本专利技术提出黄连素具有以上的药理特征，可应用于戒烟，减毒。黄连素(Berberine，BBR)是我国一味传统中药黄连的天然提取物，也可以人工合成。黄连素又称盐酸小檗碱，是从小檗碱类植物(如黄连Coptischinensis和欧洲小檗Berberisvulgaris等)的干燥的根部提取的化合物。黄连素本质上是一种天然的异喹啉类生物碱，具有多种药理作用。在中国，黄连素作为一味中药用于治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病和用于清热解毒已有上千年的历史。近年来的研究表明黄连素还有多种不同的药理学作用，如抗炎、抗病毒、抑菌、抗癌、抗氧化应激、抑制胆碱酯酶的活性、抑制Aβ蛋白聚集和Tau蛋白的过度磷酸化、降血糖降血脂等。但迄今为止，大部分的关于黄连素的研究只是基于药理学作用和临床效果的观察，而黄连素作用的分子靶点和机制仍不清楚。
技术实现思路
针对现有技术中存在的问题，本专利技术的目的在于提供黄连素或其药学上可接受的盐在戒烟减毒方面的应用。黄连素或其药学上可接受的盐在戒烟减毒方面的应用。所述黄连素或其药学上可接受的盐抑制含有α6亚型尼古丁受体的功能从而减少尼古丁的成瘾性。黄连素抑制含有α6亚单位的尼古丁受体功能的机制包括了竞争性和非竞争性抑制。所述黄连素或其药学上可接受的盐增强含有α4亚型尼古丁受体的功能提高尼古丁的奖赏作用从而减少吸烟量及戒烟后的戒断综合症。提示黄连素是一种α4b2尼古丁受体的正性别构调控剂。所述黄连素或其药学上可接受的盐阻断M3亚型毒蕈碱型乙酰胆碱受体从而减少了吸烟引起的呼吸道慢性炎症反应。所述黄连素或其药学上可接受的盐的半数抑制浓度值为5.18μM。本专利技术提供了黄连素或其药学上可接受的盐不但可以抑制含有α6亚型尼古丁受体，还可以增强含有α4亚型尼古丁受体，阻断M3亚型毒蕈碱型乙酰胆碱受体。从而减少尼古丁的成瘾性，减少吸烟量及戒烟后的戒断综合症，减少了吸烟引起的呼吸道慢性炎症反应，有利于帮助减少吸烟量和减少吸烟引起的呼吸道慢性炎症反应。而且本专利技术黄连素抑制含有α6亚单位的尼古丁受体功能的机制包括了竞争性和非竞争性抑制，抑制效果强。而且黄连素抑制在DA神经元上突触的GABA能突触前突触体天然表达的α6*-nAChRs时不影响突触后GABA受体的功能。附图说明图1为黄连素的化学结构图；图2A转染的人源α6/α3β2β3尼古丁受体对尼古丁的量效曲线图；图2B转染的人源α6/α3β2β3尼古丁受体对选择性α6型尼古丁受体拮抗剂(α-conotoxinMII)的量效曲线图；图2C标准化后得尼古丁诱导的电流的峰值的αCTXMII浓度效应关系曲线；图3A黄连素抑制α6/α3β2β3尼古丁受体介导的电流的效应图；图3B黄连素抑制α6/α3β2β3尼古丁受体介导的电流的浓度依赖图；图3C黄连素抑制α4β2-nAChRs尼古丁受体介导的电流的效应图；图3D黄连素抑制α4β2-nAChRs尼古丁受体介导的电流的浓度依赖图；图4A黄连素抑制α6*-nAChRs产生的电流的浓度依赖性关系图；图4B固定浓度的尼古丁0.3μM(尼古丁的EC50浓度)与黄连素浓度依赖性抑制曲线图；图5A不同浓度尼古丁诱发α6/α3β2β3尼古丁受体内向电流的标准曲线；图5B黄连素对尼古丁诱发α6/α3β2β3尼古丁受体电流的浓度反应曲线的影响图；图5C黄连素影响不同浓度尼古丁诱发电流的统计分析柱状图；图6A在急性机械分离的小鼠中脑多巴氨神经元，尼古丁增强抑制性突触后电流；图6B尼古丁对抑制性突触后电流的增强作用可被α6型尼古丁受体拮抗剂去除；图6C黄连素可去除尼古丁对抑制性突触后电流的增强作用(代表性电流图)；图6D黄连素可去除尼古丁对抑制性突触后电流频率的增强作用(统计分析图)；图6E尼古丁对抑制性突触后电流的幅值没有影响(统计分析图)；图7Aα6N/α3嫁接的氨基酸组合图(左)和结构图(右)；图7Bα6突变/α3IC的氨基酸组合图(左)和结构图(右)；图7C黄连素对α6N/α3嫁接β2β3尼古丁受体的影响图(代表性电流反应图)；本文档来自技高网...

【技术保护点】
黄连素或其药学上可接受的盐在戒烟减毒方面的应用。

【技术特征摘要】
1.黄连素或其药学上可接受的盐在戒烟减毒方面的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述黄连素或其药学上可接受的盐抑制含有α6亚型尼古丁受体的功能。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述黄连素或其药学上可接受的盐增强含有α4亚型尼古丁受体的功能。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴杰，沈建新，马晓况，王海燕，
申请(专利权)人：汕头大学医学院，
类型：发明
国别省市：广东,44