一种（S）‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：将N‑Boc‑3‑哌啶酮和水加入反应釜中，加入磷酸钠缓冲液混合搅拌均匀后，加入葡萄糖后，使用磷酸调节pH为7，控制温度物为25‑35℃，之后加入步骤(2)制备的固定化混合酶颗粒，搅拌进行反应24h，之后过滤将固定化混合酶颗粒回收，滤液使用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏，使用石油醚重结晶后制得所述(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶。本申请的制备方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。

A method for preparation of (S) N Boc 3 hydroxy piperidine

The invention discloses a preparation method of (S) N Boc 3 piperidine, which comprises the following steps: N Boc 3 piperidones and water into reactor, adding sodium phosphate buffer mixing after adding glucose, using phosphoric acid to adjust the pH was 7. Temperature control for 25 35 DEG C, after step (2) immobilized enzyme mixture particles prepared by mixing reaction of 24h, after filtering the immobilized enzyme mixture particle recovery, filtrate using ethyl acetate extraction, distillation, using petroleum ether recrystallization prepared after the (S) N Boc 3 hydroxypipecolic. The preparation method of this application is simple in operation, mild conditions, less by-products, high purity and high yield of product.

【技术实现步骤摘要】
一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，特别是涉及一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法。
技术介绍
手性是自然界的一种基本属性，生物体中许多基本结构单元均具有手性。手性药物是指分子结构中含有手性中心的药物，它包括单一的立体异构体，两个以上立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。哌啶是一类重要的医药中间体以及化工中间体，在手性药物的合成过程中有不可小觑的作用，是糖尿病药物、抗抑郁药物、局麻药物、抗肿瘤药物以及降压药物等多种高附加值的药物中间体。其中具有手性结构的3-羟基哌啶，在降血压、抗肿瘤、抗球虫病等有着重要的作用。N-Boc-3-羟基哌啶是3-羟基哌啶的重要衍生物，也是一种重要的医药中间体，该化合物可用于合成抗充血性心力衰竭药卡莫瑞林、选择性抑制布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂依鲁替尼，天然物质异白刺啉淋胺以及小果白刺碱等药物的重要中间体。N-Boc-3-羟基哌啶目前可以由生物催化和化学合成两种方法制备。生物催化法主要有以下途径：(1)以N-Boc-3-哌啶酮为原料，通过酮还原酶还原并引入手性中心，该方法虽然可以最大限度的利用底物，但是所用的酮还原酶、辅酶以及再生用的乳酸脱氢酶等价格昂贵，并且易失活；(2)以脂肪酶进行选择性拆分，可以分布获得(S)和(R)型的3-羟基哌啶，但是脂肪酶的拆分收率仍然较低，，并且产物的分离较为复杂，难以工业化生产。化学合成法主要有以下方法：(1)以L-苹果酸、L-Glu或L-Asp等为原料，经缩合、还原等多步反应，制得目标产物，该方法工序复杂，并且原料较为昂贵；(2)以3-羟基哌啶为原料，经化学拆分后，通过重结晶制备手性醇，该方法操作简便，但收率较低。因此，研发一种操作较为简单，收率较高的N-Boc-3-羟基哌啶化合物的制备方法具有重要的实用价值。中国专利CN201310596266.2公开了一种制备手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法，所述方法包括如下步骤：a)将外消旋的3-羟基哌啶与二碳酸二叔丁酯反应，生成外消旋的N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶；b)在氧化剂作用下，将外消旋的N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶氧化为外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮；c)将外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮用酮还原酶还原为手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。该专利技术提供的方法可实现以外消旋的3-羟基吡啶为原料制得光学纯度>99％的手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，而且原料价廉易得，反应条件温和，操作简单易行，大大降低了生产成本，具有极大的工业应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，该制备方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：(1)将活性炭与聚乙烯醇的水溶液混合，超声分散4-5h，加入戊二醛搅拌混合均匀，调节pH为2-3，加热至60-80℃反应4-6h，之后在室温下静置12-18h，用搅拌器打散，制得PVA复合颗粒，(2)将酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP以及磷酸钠缓冲液混合中，调节pH为7，加入步骤(1)制备的PVA复合颗粒，搅拌过程中加入海藻酸钠溶液，室温下持续搅拌4-6h后，降温至3-8℃静置12-24h，过滤，制得固定化混合酶颗粒；(3)将N-Boc-3-哌啶酮和水加入反应釜中，加入磷酸钠缓冲液混合搅拌均匀后，加入葡萄糖后，使用磷酸调节pH为7，控制温度物为25-35℃，之后加入步骤(2)制备的固定化混合酶颗粒，搅拌进行反应24h，之后过滤将固定化混合酶颗粒回收，滤液使用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏，使用石油醚重结晶后制得所述(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。优选的，所述步骤(1)中活性炭与聚乙烯醇的使用质量比为2-4:15。优选的，所述步骤(1)中聚乙烯醇与戊二醛的使用质量比为20:1-3。优选的，所述步骤(2)中海藻酸钠的质量浓度为10-14％，PVA复合颗粒与海藻酸钠的使用量质量比为35:3-6。优选的，所述步骤(2)中酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP的质量比为5:3:0.02。优选的，所述步骤(2)中酮还原酶与PVA复合颗粒的质量比为1:5。优选的，所述步骤(3)中N-Boc-3-哌啶酮与葡萄糖的使用质量比为5:4。优选的，所述步骤(3)中N-Boc-3-哌啶酮与固定化混合酶颗粒的使用质量比为24:29-35。本专利技术具有以下有益效果，本申请采用将酶进行固定化后，在催化还原酮制备(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的方法。酶经过固定化后，便于回收，可以达到多次重复利用的目的，从而节约了资源，降低了生产成本。本申请以含有活性炭的PVA复合颗粒作为固定化酶的载体，制备的PVA复合颗粒为多孔结构，具有较大的比表面积，有利于酶的负载，同时也有利于酶与反应物的接触，使其在进行催化反应过程中具有良好的催化效果。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，下面通过实施例对本专利技术进一步说明，实施例只用于解释本专利技术，不会对本专利技术构成任何的限定。实施例1一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：(1)将活性炭与聚乙烯醇的水溶液混合，超声分散4h，加入戊二醛搅拌混合均匀，调节pH为2，加热至60℃反应4h，之后在室温下静置12h，用搅拌器打散，制得PVA复合颗粒，(2)将酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP以及磷酸钠缓冲液混合中，调节pH为7，加入步骤(1)制备的PVA复合颗粒，搅拌过程中加入海藻酸钠溶液，室温下持续搅拌4h后，降温至3℃静置12h，过滤，制得固定化混合酶颗粒；(3)将N-Boc-3-哌啶酮和水加入反应釜中，加入磷酸钠缓冲液混合搅拌均匀后，加入葡萄糖后，使用磷酸调节pH为7，控制温度物为25℃，之后加入步骤(2)制备的固定化混合酶颗粒，搅拌进行反应24h，之后过滤将固定化混合酶颗粒回收，滤液使用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏，使用石油醚重结晶后制得所述(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。所述步骤(1)中活性炭与聚乙烯醇的使用质量比为2:15；聚乙烯醇与戊二醛的使用质量比为20:1。所述步骤(2)中海藻酸钠的质量浓度为10-14％，PVA复合颗粒与海藻酸钠的使用量质量比为35:3；酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP的质量比为5:3:0.02；酮还原酶与PVA复合颗粒的质量比为1:5。所述步骤(3)中N-Boc-3-哌啶酮与葡萄糖的使用质量比为5:4；N-Boc-3-哌啶酮与固定化混合酶颗粒的使用质量比为24:29。制备的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的纯度为99.6％；收率为92.3％。实施例2一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：(1)将活性炭与聚乙烯醇的水溶液混合，超声分散5h，加入戊二醛搅拌混合均匀，调节pH为3，加热至80℃反应6h，之后在室温下静置18h，用搅拌器打散，制得PVA复合颗粒，(2)将酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP以及磷酸钠缓冲液混合中，调节pH为7，加入步骤(1)制备的PVA复合颗粒，搅拌过程中加入海藻酸钠溶液，室温下持续搅拌6h后，降温至3-8℃静置24h，过滤，制得固定化混合酶颗粒；(3)将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将活性炭与聚乙烯醇的水溶液混合，超声分散4‑5h，加入戊二醛搅拌混合均匀，调节pH为2‑3，加热至60‑80℃反应4‑6h，之后在室温下静置12‑18h，用搅拌器打散，制得PVA复合颗粒，(2)将酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP以及磷酸钠缓冲液混合中，调节pH为7，加入步骤(1)制备的PVA复合颗粒，搅拌过程中加入海藻酸钠溶液，室温下持续搅拌4‑6h后，降温至3‑8℃静置12‑24h，过滤，制得固定化混合酶颗粒；(3)将N‑Boc‑3‑哌啶酮和水加入反应釜中，加入磷酸钠缓冲液混合搅拌均匀后，加入葡萄糖后，使用磷酸调节pH为7，控制温度物为25‑35℃，之后加入步骤(2)制备的固定化混合酶颗粒，搅拌进行反应24h，之后过滤将固定化混合酶颗粒回收，滤液使用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏，使用石油醚重结晶后制得所述(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶。

【技术特征摘要】
1.一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将活性炭与聚乙烯醇的水溶液混合，超声分散4-5h，加入戊二醛搅拌混合均匀，调节pH为2-3，加热至60-80℃反应4-6h，之后在室温下静置12-18h，用搅拌器打散，制得PVA复合颗粒，(2)将酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP以及磷酸钠缓冲液混合中，调节pH为7，加入步骤(1)制备的PVA复合颗粒，搅拌过程中加入海藻酸钠溶液，室温下持续搅拌4-6h后，降温至3-8℃静置12-24h，过滤，制得固定化混合酶颗粒；(3)将N-Boc-3-哌啶酮和水加入反应釜中，加入磷酸钠缓冲液混合搅拌均匀后，加入葡萄糖后，使用磷酸调节pH为7，控制温度物为25-35℃，之后加入步骤(2)制备的固定化混合酶颗粒，搅拌进行反应24h，之后过滤将固定化混合酶颗粒回收，滤液使用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏，使用石油醚重结晶后制得所述(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。2.根据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中活性炭与聚乙烯醇的使用质...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡海威，
申请(专利权)人：苏州艾缇克药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32