用于治疗癌症的方法技术

包括施用至少一种式(I)的化合物的方法和包含至少一种式(I)的化合物的试剂盒；以及至少一种选自帕尼单抗、西妥昔单抗、卡培他滨、CAPOX、瑞戈非尼和FOLFOX的其他的抗癌疗法。

A cure for cancer

Including the administration of at least one type (I) method and compounds containing at least one type (I) kit compounds; and at least one selected from the group consisting of panitumumab and cetuximab, capecitabine, CAPOX, and FOLFOX among regorafenib other anticancer therapy.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的方法本申请根据美国法典第35篇第119条要求2015年4月17日提交的美国临时专利申请号62/149,349的优先权，所述专利的内容以引用的方式并入本文。本文公开了包括向受试者施用如下组合的方法，该组合包括治疗有效量的至少一种式(I)的化合物与治疗有效量的以下的组合：(i)至少一种选自帕尼单抗(panitumumab)、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的帕尼单抗化合物；(ii)至少一种选自西妥昔单抗(cetuximab)、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的西妥昔单抗化合物；(iii)至少一种选自甲酰四氢叶酸(leucovorin)、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的甲酰四氢叶酸化合物、至少一种选自奥沙利铂(oxaliplatin)、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的奥沙利铂化合物以及至少一种选自5-氟尿嘧啶、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的5-氟尿嘧啶化合物(如下文所定义，所述组分的组合被称为“FOLFOX”)，任选地与至少一种血管生成抑制剂组合；(iv)至少一种选自卡培他滨(capecitabine)、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的卡培他滨化合物，任选地与至少一种选自奥沙利铂、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的奥沙利铂化合物组合(如下文所定义，所述组分的组合被称为“CAPOX”)；或(v)选自瑞戈非尼(regorafenib)、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的至少一种瑞戈非尼化合物。至少一种式(I)的化合物选自具有式(I)的化合物、前药、衍生物、前述任一种的药学上可接受的盐以及前述任一种的溶剂化物。仅在美国，每年的癌症死亡人数都在几十万。尽管通过手术、放疗和化疗治疗某些形式的癌症获得了进展，但许多类型的癌症基本上是不可治愈的。即使在可有效治疗特定癌症时，这种治疗的副作用也可能很严重并且导致生活质量显著降低。大多数常规化疗剂具有毒性且功效有限，特别是对于患有晚期实体肿瘤的患者。常规的化疗剂会对非癌细胞以及癌细胞造成损伤。此类化疗化合物的治疗指数(即，辨别癌细胞与正常细胞的治疗能力的量度)可能相当低。通常，化疗药物能够有效杀死癌症细胞的剂量也将杀死正常细胞，特别是发生频繁的细胞分裂的那些正常细胞(诸如上皮细胞和骨髓细胞)。当正常细胞受到治疗影响时，可能会发生诸如脱发、抑制造血作用和恶心的副作用。根据患者的总体健康状况，此类副作用可妨碍化疗的施用，或者至少对于患者来说极度不愉快和不适，并且严重降低癌症患者的剩余生活的质量。即使是对于对化疗产生反应而肿瘤消退的癌症患者，癌症通常也会在对化疗初始反应之后迅速复发、进展并形成更多的转移。此类复发性癌症对于化疗变得高度抗性或难治。如下所讨论，癌症干细胞(CSC)或具有高干性的癌症细胞(干性高的癌症细胞)负责肿瘤的快速复发和对进一步传统化疗的抗性。据信CSC具有以下四个特征：1.干性-如本文所用，干性意指自我更新和分化成癌症细胞的能力(GuptaPB等人.,Nat.Med.2009；15(9):1010-1012)。虽然CSC仅占总癌症细胞群体的一小部分(ClarkeMF,Biol.BloodMarrowTransplant.2009；11(2增刊2):14-16)，但它们可产生构成肿瘤大部分的癌症细胞的异质谱系(参见Gupta等人.2009)。此外，CSC具有在保留其干性特性下移至不同部位，并且因此在这些部位处再生肿瘤的能力(JordanCT等人.N.Engl.J.Med.2006；355(12):1253-1261)。2.异常的信号传导途径-CSC干性与信号传导途径的失调相关联，这可能有助于其再生肿瘤和迁移到远远端部位的能力。在正常干细胞中，干性信号传导途径受到严格控制且基因完整。相比之下，CSC中的干性信号传导途径失调，从而允许这些细胞自我更新并分化成癌症细胞(参见Ajani等人.2015)。干性信号传导途径的失调有助于CSC对化疗和放疗耐药，并且有助于癌症复发和转移。CSC中参与诱导和维持干性的示例性干性信号传导途径包括：JAK/STAT、Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch、和Nanog(BomanBM等人,J.Clin.Oncol.2008；26(17):2828-2838)。3.对传统疗法具有抗性-证据表明CSC对常规化疗和放射具有抗性。虽然这种抵抗力潜在的详细机制尚未得到充分了解，但CSC的干性途径(参见Boman等人.2008)连同肿瘤微环境和信号传导途径的失调(BorovskiT.等人,CancerRes.2011；71(3):634-639)可能有助于这种抵抗力。4.有助于肿瘤复发和转移的能力-虽然化疗和放射可杀死肿瘤中的大部分细胞，但是由于CSC对传统疗法具有抗性，所以未被根除的CSC可能会导致肿瘤在原发部位或远端部位处再生或复发(参见Jordan等人.2006)。如上所述，CSC可获得动员到不同部位的能力，并且可通过与微环境相互作用来在这些部位处维持干性，从而允许转移性肿瘤生长(参见Boman等人.2008)。转录因子信号转导和转录激活因子3(本文称为Stat3)是Stat家族的成员，所述Stat家族是响应于细胞因子/生长因子而被激活以促进增殖、存活和其他生物学过程的潜在转录因子。Stat3是可通过生长因子受体酪氨酸激酶(包括但不限于例如Janus激酶(JAK)、Src家族激酶、EGFR、Abl、KDR、c-Met和Her2)介导的关键酪氨酸残基的磷酸化来激活的致癌基因。Yu,H.Stat3:LinkingoncogenesiswithtumorimmuneevasioninAACR2008AnnualMeeting.2008.SanDiego,CA。在酪氨酸磷酸化时，磷酸化Stat3(“pStat3”)形成同二聚体并转位至细胞核，在那里所述磷酸化Stat3与靶基因启动子中的特异性DNA反应元件结合并诱导基因表达。Pedranzini,L.,等人.J.Clin.Invest.,2004.114(5):第619-22页。在正常细胞中，Stat3激活是瞬时的并且被严格调节，持续例如30分钟至若干小时。然而，发现Stat3在包括所有严重癌瘤以及一些血液肿瘤中的多种人类癌症中异常活跃。持续活跃的Stat3在超过一半的乳腺癌和肺癌、结肠直肠癌(CRC)、卵巢癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤等以及超过95％的头颈癌中出现。Stat3在癌症进展中发挥着多重作用，并且被认为是癌症细胞耐药性的主要机制之一。作为有效的转录调控因子，Stat3靶向参与细胞周期、细胞存活、瘤形成、肿瘤侵袭和转移的基因，诸如Bcl-xl、c-Myc、细胞周期蛋白D1、Vegf、MMP-2和存活素。Catlett-Falcone,R.,等人.Immunity,1999.10(1):第105-15页；Bromberg,J.F.,等人.Cell,1999.98(3):第295-303页；Kanda,N.,等人.Oncogene,2004.23(28):第4921-29页；Schlette,E.J.,等人.JClinOncol,2004.22(9):第1682-88页；Niu本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括向至少一种前期抗EGFR治疗后癌症进展的受试者施用：治疗有效量的至少一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.17 US 62/149,3491.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括向至少一种前期抗EGFR治疗后癌症进展的受试者施用：治疗有效量的至少一种式(I)的化合物：治疗有效量的至少一种选自帕尼单抗、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的帕尼单抗化合物，或治疗有效量的至少一种选自西妥昔单抗、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的西妥昔单抗化合物。2.一种用于使受试者对抗EGFR治疗重新敏感的方法，其包括向至少一种抗EGFR治疗后癌症进展的受试者施用：治疗有效量的至少一种式(I)的化合物：3.一种方法，其在受试者体内同时(i)抑制、降低和/或减少癌症干细胞的存活和/或自我更新并且(ii)抑制、降低和/或减少异源癌症细胞的存活和/或增殖，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物：(a)治疗有效量的至少一种选自帕尼单抗、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的帕尼单抗化合物；(b)治疗有效量的至少一种选自西妥昔单抗、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的西妥昔单抗化合物；(c)治疗有效量的至少一种选自卡培他滨、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的卡培他滨化合物；(d)治疗有效量的至少一种选自瑞戈非尼、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的瑞戈非尼化合物；或(e)FOLFOX的治疗有效方案。4.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括向至少一种前期卡培他滨治疗后癌症进展的受试者施用：治疗有效量的至少一种式(I)的化合物：治疗有效量的至少一种选自卡培他滨、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的卡培他滨化合物。5.一种用于使受试者对卡培他滨治疗重新敏感的方法，其包括向至少一种前期卡培他滨治疗后癌症进展的受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物：6.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括向至少一种前期瑞戈非尼治疗后癌症进展的受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物：以及治疗有效量的至少一种选自瑞戈非尼、其药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物的瑞戈非尼化合物。7.一种用于使受试者对瑞戈非尼治疗重新敏感的方法，其包括向至少一种前期瑞戈非尼治疗后癌症进展的受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物：8.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括向至少一种前期FOLFOX治疗后癌症进展的受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物：FOLFOX的治疗有效方案。9.一种用于使受试者对FOLFOX治疗重新敏感的方法，其包括向至少一种前期FOLFOX治疗后癌症进展的受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物：10.根据权利要求1-9和23-24中任一项所述的方法，其中所述至少一种式(I)的化合物选自具有式(I)的化合物、前...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·J·李，Y·李，L·柏罗德严思凯，高媛，D·莱格特，D·P·科斯特茵，
申请(专利权)人：波士顿生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US