用于治疗神经变性疾病的西酞普兰或艾司西酞普兰制造技术

西酞普兰或艾司西酞普兰、它们的药用盐或衍生物用于治疗神经变性疾病。本公开主题涉及西酞普兰或艾司西酞普兰、它们的药用盐或衍生物在治疗受蛋白质错误折叠和/或聚集的减少积极影响的神经变性疾病中的用途，特别是通过口腔给予。

Citalopram or escitalopram used in the treatment of neurodegenerative diseases

Citalopram or esillalopram, their medicinal salts or derivatives are used in the treatment of neurodegenerative diseases. This open topic involves citalopram or escitalopram, their medicinal salts or derivatives in the treatment of neurodegenerative diseases, which are strongly influenced by protein misfolding and / or aggregation, especially by oral administration.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经变性疾病的西酞普兰或艾司西酞普兰
本公开涉及使用西酞普兰或艾司西酞普兰作为活性成分治疗神经变性疾病，特别是多聚谷氨酰胺疾病，特别是马查多-约瑟夫病(MJD)或脊髓小脑共济失调3型(SCA3)。
技术介绍
多聚谷氨酰胺疾病是一类显性遗传的神经变性疾病，对其没有有效的治疗。三核苷酸CAG重复序列的扩增引起遗传性成年型神经变性疾病，例如亨廷顿舞蹈病(HD)、脊髓延髓肌萎缩症、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和六种形式的脊髓小脑共济失调。MJD/SCA3是世界上最常见的显性遗传性SCA，其特征在于与肌张力障碍、痉挛、周围神经病变和肌萎缩相关而无认知减退的共济失调、眼肌麻痹和锥体束征。病理上，存在小脑深部核团、脑桥和丘脑底核、黑质和脊髓小脑核的变性。MJD的遗传基础是蛋白质脊髓小脑共济失调蛋白-3(ATXN3)中的多聚谷氨酰胺(polyQ)链的扩增。当polyQ链超过60个连续的谷氨酰胺时，ATXN3变得高度易聚集，导致细胞的蛋白内稳态的不平衡，因为聚集相关的蛋白质毒性优于折叠和清除。目前，没有有效地减缓疾病进展的MJD的治疗。改善患者生活质量和维持独的努力解决了不宁腿和锥体外束综合征、痉挛的治疗和疲劳影响(D'Abreu,A.,Franca,M.C.,Jr.,Paulson,H.L.&Lopes-Cendes,I.CaringforMachado-Josephdisease:currentunderstandingandhowtohelppatients.ParkinsonismRelatDisord16,2-7(2010))。还没有转化为临床实践的是包括药理学伴侣和动力学稳定剂方法的治疗策略，以及使用小分子或基因靶向来操纵ATXN3的浓度、构象和/或位置(CostaM.do,C.&Paulson,H.L.TowardunderstandingMachado-Josephdisease.ProgNeurobiol97,239-257(2012))。对于许多提出的治疗方法，转化为临床实践将进一步受到长期治疗时的人身安全和毒性缺乏的限制。包括从新鉴定和验证新分子靶标的药物发现的传统方法是昂贵和耗时的，从而限制了引入诊所的新药的数量。此外，由于药物开发所需的平均时间持续增加，存在对旧药新用策略的复兴的兴趣。另一方面，在过去几年，新的候选药物失败的主要原因是在临床试验中的治疗效果较差。对该缺点的最常提出的原因之一是在整个生物体系统中缺乏体外转译和体内的治疗效果的重组药物活性。为了说明本公开所解决的技术问题，公开了这些事实。
技术实现思路
此处对5-羟色胺能信号的活化在MJD的动物模型中是有益的事实提供了证据。西酞普兰，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，被认为具有有益作用，在先前描述的突变型脊髓小脑共济失调蛋白-3诱导的神经毒性的秀丽隐杆线虫(C.elegans)模型中减少神经元功能障碍和蛋白质聚集(Teixeira-Castro,A.etal.Neuron-specificproteotoxicityofmutantataxin-3inC.elegans:rescuebytheDAF-16andHSF-1pathways.HumMolGenet20,2996-3009(2011))。MOD-5，5-羟色胺转运体的秀丽隐杆线虫直系同源物和西酞普兰的细胞靶标，以及5-羟色胺受体SER-1和SER-4被证明是MJD的强遗传修饰因子并且是治疗功效所必需的。此外，使用西酞普兰的CMVMJD135小鼠的长期治疗(Silva-Fernandes,A.etal.ChronicTreatmentwith17-DMAGImprovesBalanceandCoordinationinANewMouseModelofMachado-JosephDisease.Neurotherapeutics(2014))减少ATXN3神经元包涵体和星形细胞增生，显着减轻了运动症状，并挽救体重减轻。这些结果表明，5-羟色胺能信号的小分子调控代表了MJD的治疗靶标。此外，5-羟色胺重获抑制调节蛋白质毒性的发现可能与其它蛋白质构象无序相关。本公开主题涉及西酞普兰或艾司西酞普兰、其药用盐或衍生物在治疗受蛋白质错误折叠和/或聚集的减少的积极影响的神经变性疾病中的用途，即用于改善运动症状，即患者的平衡、运动协调和/或运动表现的缺乏。在一个实施方式中，西酞普兰或艾司西酞普兰的用途是用于预防和延迟神经变性疾病。在一个实施方式中，西酞普兰或艾司西酞普兰用于治疗神经变性疾病，其中所述疾病受蛋白质错误折叠和/或聚集的控制的积极影响。在一个实施方式中，西酞普兰或艾司西酞普兰用于治疗神经变性疾病，其中所述疾病受蛋白质错误折叠和/或聚集的控制的积极影响，其中所述控制是由受影响的蛋白质的多聚谷氨酰胺片段的扩增引起的蛋白质聚集的控制。在一个实施方式中，西酞普兰或艾司西酞普兰用于治疗脊髓小脑共济失调3型，也称为马查多-约瑟夫病。在一个实施方式中，西酞普兰或艾司西酞普兰用于治疗亨廷顿舞蹈症、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、马查多-约瑟夫病、脊髓延髓肌萎缩症、齿状核红核苍白球路易体萎缩和脊髓小脑共济失调1型，脊髓小脑共济失调2型、脊髓小脑共济失调6型，脊髓小脑共济失调7型和脊髓小脑共济失调17型。即，用于改善运动症状，即患者的平衡、运动协调和/或运动表现的缺乏。所公开的主题还涉及包含治疗有效量的西酞普兰、艾司西酞普兰或它们的盐和药用载体、佐剂、赋形剂或它们的混合物的药物组合物，用于治疗神经变性疾病。在一个实施方式中，组合物包含对具有受蛋白质错误折叠和/或聚集的减少的积极影响的神经变性疾病的人给予的每日剂量，其中该剂量小于40mg/天，优选为20-40mg/天，更优选为30-38mg/天，特别地通过口腔给予。在一个实施方式中，每日形式由片剂、栓剂、安瓿或其它装置组成，其包含限定量的西酞普兰或艾司西酞普兰，其全部旨在以单一剂量形式给予。在整个说明书和权利要求书中，词语“包含”和词语的变化形式不旨在排除其它技术特征、添加剂、组分或步骤。本专利技术的另外的目的、优点和特征对于本领域的技术人员来说在检查说明书时将变得显而易见或可以通过本专利技术的实施知晓。通过说明的方式提供以下实施例和附图，并且它们不旨在限制本专利技术。此外，本专利技术涵盖了本文所述的特定和优选实施方式的所有可能的组合。附图说明图1.西酞普兰和其它SSRI在MJD的秀丽隐杆线虫模型中恢复运动表现。(a)用西酞普兰治疗时，AT3q130动物的运动缺陷。(b)西酞普兰治疗时AT3q130动物的运动缺陷的剂量响应曲线，(c)用S-西酞普兰(艾司西酞普兰)、氟西汀和齐美利定治疗时，AT3q130动物的运动缺陷。(d)在西酞普兰、S-西酞普兰(艾司西酞普兰)和氟西汀治疗时，AT3WT的运动性表现(n＝3±s.d.)，P>0.05(学生t检验)。AT3q130，突变型TXN3动物；AT3WT，野生型ATXN3动物、cit，西酞普兰；S-cit，S-西酞普兰；fluox，氟西汀；zimel，齐美利定。图2.秀丽隐杆线虫中早期寿命慢性西酞普兰治疗抑制的突变型ATXN3聚集和神经元功能障碍。(a)西酞普兰治疗时本文档来自技高网...

【技术保护点】
西酞普兰或艾司西酞普兰、药用盐，用于治疗马查多‑约瑟夫病、脊髓延髓肌萎缩症、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、脊髓小脑共济失调1型、脊髓小脑共济失调2型、脊髓小脑共济失调6型、脊髓小脑共济失调7型、脊髓小脑共济失调17型。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.24 EP 15173723.6;2015.03.17 PT 1082941.西酞普兰或艾司西酞普兰、药用盐，用于治疗马查多-约瑟夫病、脊髓延髓肌萎缩症、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、脊髓小脑共济失调1型、脊髓小脑共济失调2型、脊髓小脑共济失调6型、脊髓小脑共济失调7型、脊髓小脑共济失调17型。2.根据前述权利要求中任一项所述的西酞普兰、艾司西酞普兰，用于治疗多聚谷氨酰胺疾病，其中所述疾病受蛋白质错误折叠和/或聚集的控制的积极影响。3.根据前述权利要求所述的西酞普兰、艾司西酞普兰，其中，所述蛋白质错误折叠和/或聚集的控制是由受影响的蛋白质的多聚谷氨酰胺片段中的扩增引起的蛋白质聚集的控制。4.根据前述权利要求中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里夏·埃斯皮涅拉·德·萨·马西埃尔，安德烈娅·克里斯蒂安娜·特谢拉·德·卡斯特罗，阿纳·路易莎·德·雅莱斯·蒙泰罗·德·索萨，阿纳·索菲娅·特谢拉·埃斯特韦斯，努诺·若热·卡瓦略·索萨，
申请(专利权)人：米尼翁大学，
类型：发明
国别省市：葡萄牙,PT