依鲁替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及依鲁替尼的制备方法。其步骤为化合物A((R)‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3,4‑D]嘧啶‑4‑胺)与化合物C通过酰化反应得到中间体B，最后经过消除反应得到依鲁替尼；本发明专利技术提供的制备方法反应条件温和，杂质少，收率高，易放大，适于工业化生产。

Ibrutinib preparation method

The present invention relates to a preparation method of ibrutinib. The steps of the compound A ((R) 3 (4 phenoxy phenyl) 1 (3 piperidine base) 1H pyrazolo [3,4 pyrimidine D] 4 amine) with compound C obtained by acylation reaction of intermediate B, finally through the elimination reaction of ibrutinib; the invention provides a preparation method of mild reaction conditions, less impurities, high yield, easy amplification, and is suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
依鲁替尼的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，涉及依鲁替尼的一种新合成方法。
技术介绍
依鲁替尼(Imbruvica，Ibrutinib)是一种小分子BTK抑制剂，能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制其活性。BTK全称Bruton'styrosinekinase，在BCR信号通路、细胞因子受体信号通路中传递信号，介导B细胞的迁移、趋化、粘附。临床前研究证明，依鲁替尼能够抑制恶性B细胞的增殖、生存。该药于2013年11月获FDA批准，用于治疗既往接受过至少一次其他药物治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者。近年来，其获批适应症范围不断扩大，包括：慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，染色体17P缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，Waldenstrom巨球蛋白血症，边缘区淋巴瘤(Marginalzonelymphoma，MZL)。依鲁替尼的结构如下式所示目前，依鲁替尼的合成方法专利有：专利CN101674834，专利CN101610676，专利CN102746305，WO2014022390和WO2012158795；专利CN105859728；专利CN104557946。其主要合成方法如下：专利CN101674834，专利CN101610676，专利CN102746305，WO2014022390和WO2012158795报道method1的合成路线，化合物D和F经Mitsunobu反应，脱Boc保护得到化合物A((R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺)，再同丙烯酰氯反应得到依鲁替尼，该方法合成依鲁替尼的过程中双丙烯酰化杂质和聚合杂质较多，不易除去，同时丙酰氯比较昂贵，容易聚合不易保存，不适合放大生产。专利CN105859728报道了method2的合成路线，最后中间体A和丙烯酸经缩合反应得到依鲁替尼，但反应中也存在副反应多，杂质不易除去，丙烯酸同样容易聚合不易保存，该路线不适合放大生产。专利CN104557946报道了method3的合成路线，先将丙烯酰基接到哌啶环上得到中间体E，最后通过Mitsunobu反应得到依鲁替尼，该方法合成路线较短，并且最后采用Mitsunobu反应，副产物较多，产生的基因毒性杂质不易除去，不适合药物工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种新的依鲁替尼的制备方法。本专利技术的目的还在于提供一种用于合成依鲁替尼的化合物。本专利技术的上述目的通过以下技术手段实现：本专利技术提供了依鲁替尼，其制备方法为，化合物A((R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺)与化合物C发生酰化反应得到中间体B，然后经过消除反应得到依鲁替尼，反应式如下：其中，R、X分别独立地选自离去基团中的一种即可。只要R、X为离去基团，根据本领域的公知常识，能够发生酰化和消除反应，即可实现本专利技术的目的。具体地，所述的R、X独立地选自卤素、磷酸酯基团、硫酸酯基团、磺酸酯基团中的一种；作为优选的实施方式所述的R、X独立地选自Cl、Br、I、F、甲磺酸酯基(OMs)、对甲苯磺酸酯基(OTs)和三氟甲磺酸酯基(OTf)中的一种。作为示范性的实施方式，所述的R和X分别独立地为Cl或Br，此时，化合物C为氯丙酰氯，溴丙酰溴，氯丙酰溴或溴丙酰氯。具体地，本专利技术的制备方法包括以下步骤：(1)酰化反应：化合物A：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺与化合物C，在惰性气体的保护下，在碱存在的条件下，反应得到中间体B；其中，步骤(1)中，化合物A与化合物C的投料比为4:1-1:5。作为优选的实施方式，投料比为0.8:1-1:0.8。其中，步骤(1)中，化合物C是通过一次性加入或滴加的方式与化合物A混合，优选地，通过滴加与化合物A混合，以控制反应的速度。其中，步骤(1)中，所述的碱无特别限制，有机碱和无机碱中的一种或几种，有机碱如TEA(三乙胺)，DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)，吡啶，咪唑，DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)和二乙胺等等；无机碱如碳酸氢盐，碳酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂和氢氧化铯等等。作为优选的实施方式，所述的碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，TEA或DIPEA。碱的当量在酰化反应体系中为0.5-10；更优选碱的当量为1-3。其中，步骤(1)的酰化反应在溶剂1中进行，所述的溶剂1选自THF(四氢呋喃)，DCM(二氯甲烷)，DCE(邻二氯乙烷)，乙酸乙酯等非质子性溶剂和水中一种或者几种以任意的比例组合；优选地，所述的溶剂1选自THF，丙酮或DCM。进一步地，溶剂1的体积与化合物A质量比为3-100mL/g；更优选地，溶剂1的体积与化合物A质量比为10-30mL/g。其中，步骤(1)的酰化反应温度为-40℃-40℃(零下40℃到40℃),保温2-5h；更优选-20℃-15℃，保温3h。本专利技术的方法中，还含有步骤(2)：消除反应，具体地：中间体B在惰性气体保护下，在碱性条件下发生消除反应得到依鲁替尼；其中，步骤(2)中，所述的碱也无特别限制，有机碱和无机碱中的一种或几种均可以，有机碱如TEA，DIPEA，吡啶，咪唑，DBU和二乙胺等等；无机碱如碳酸氢盐，碳酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂和氢氧化铯等等。作为优选的实施方式，所述的碱选自TEA或DIPEA。碱的当量在消除反应体系中的当量为1-20之间；更优选碱的当量为2-10。其中，步骤(2)中，消除反应在溶剂2中进行，所述的溶剂2选自乙腈，乙酸乙酯，DMF(二甲基甲酰胺)，DME(乙二醇二甲醚)，DMSO(二甲基亚砜)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，DCE(邻二氯乙烷)，DMAc(二甲基乙酰胺)，THF(四氢呋喃)，甲苯，二氧六环，C1-C4的醇和水中的一种或者任意几种以任意的比例组合；其中，C1-C4的醇选自甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等；作为优选的实施方式，步骤(2)中溶剂选自乙腈，丙酮或DMF。进一步地，溶剂2的体积与化合物B的质量比为3-100mL/g；更优选地，溶剂2的体积与化合物B的质量比10-30mL/g。其中，步骤(2)的消除反应的反应温度为20℃-100℃，保温5-25h；更优选60℃-90℃，保温6-24h。在本专利技术中，步骤(1)和步骤(2)均在惰性气体的保护下进行反应，作为优选的实施方式，所述的惰性气体选自氮气或者氩气。另一方面，本专利技术还提供了一种如式B所示的化合物：其中R为卤素、磺酸酯基团、磷酸酯基团或硫酸酯基团；作为示范性的例子，如Cl、Br、I、F、OTs、OTf或OMs；在本专利技术优选的实施例中，所述的R为Cl或Br。另一方面，本专利技术还提供了式B所述的化合物在制备治疗依鲁替尼或其衍生物方面的用途。本专利技术的依鲁替尼的制备方法原料易得、工艺简洁、环保经济且适合工业化生产，其制备得到的依鲁替尼中杂质少，收率高。附图说明图1为本专利技术的依鲁替尼的制备工艺路线图；图2为实施例1制备得到的(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依鲁替尼的制备方法，包含以下步骤：(1)酰化反应：化合物A与化合物C在溶剂1中发生酰化反应得到中间体B；

【技术特征摘要】
1.一种依鲁替尼的制备方法，包含以下步骤：(1)酰化反应：化合物A与化合物C在溶剂1中发生酰化反应得到中间体B；(2)消除反应：中间体B在溶剂2中发生消除反应得到依鲁替尼；其中，R、X为分别独立地选自离去官能团。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R、X分别独立地选自卤素、磺酸酯基团、磷酸酯基团或硫酸酯基团；更优选地，所述的R、X分别独立地选自Cl、Br、I、F、OTs、OTf或OMs；更优选地，所述的R、X分别独立地选自Cl或Br。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的溶剂1选自THF，DCM，DCE，乙酸乙酯和水中的一种或几种；优选地，所述的溶剂1选自THF，丙酮或DCM；优选地，步骤(1)中，溶剂1的体积与化合物A的质量比为3-100mL/g；更优选地，溶剂1的体积与化合物A的质量比为10-30mL/g；优选地，步骤(1)中，化合物A与化合物C的投料摩尔比为4:1-1:5；更优选0.8:1-1:0.8。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的酰化反应在碱存在的条件下进行，所述的碱选自有机碱或者无机碱中的一种或几种；优选地，所述的有机碱选自TEA，DIPEA，吡啶，咪唑，DBU和二乙胺中的一种或几种；优选地，所述的无机碱选自碳酸氢盐，碳酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂和氢氧化铯中的一种或几种；优选地，所述的碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，TEA或DIPEA；优选地，酰化反应体系中，碱的当量为0.5-10；更优选碱的当量为1-3。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)酰化反应温度为-40℃-40℃，保温2-5h；优选-20℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，卢江，俞金泉，
申请(专利权)人：广州科锐特生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44