公开了与ＩＬ－１３特异性结合并调节ＩＬ－１３与ＩＬ－１３受体和信号传递介质相互作用能力的物质（如抗体及其片段）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL-13结合剂背景白细胞介素-13 (IL-13)是由T淋巴细胞和肥大细胞分泌的细胞因子 (McKenzie等(1993) Pr。c TV"//.5" CAS^ 90:3735-39; Bost等 (1996)/附ww朋/^y 87:663-41 )。 IL-13和IL-4具有一些共有的生物活性。 例如，IL-4或IL-13可以在B细胞中引起IgE同种型转换(Tomkinson等 (2001)/ /附ww朋/. 166:5792-5800 )。此外，已经报道了哞喘患者中提高的 细胞表面CD23和血清CD23 ( sCD23 )水平(Sanchez-Guererro等(1994) 爿/to^y 49:587-92; DiLorenzo等(1999) j〃^^v As幼/fm20:119-25 )。 另外，IL-4或IL-13可以上调II类MHC和低亲和力IgE受体(CD23 ) 在B细胞和单核细胞上的表达，引起增强的抗原呈递和受到调节的巨噬细 胞功能(Tomkinson等，同上)。重要的是，IL-4或IL-13可以提高VCAM-1 在内皮细胞上的表达，促进嗜酸性粒细胞(和T细胞)优先募集到呼吸道 组织(Tomkinson等，同上)。IL-4或IL-13还可以提高呼吸道粘液分泌， 这可能加重呼吸道的应答性(Tomkinson等，同上)。这些观察提示尽管 IL-13不是诱导Th2发育所必需的，或者甚至不能诱导Th2发育，但IL-13 可能是呼吸道嗜酸粒细胞增多和AHR的关键因素(Tomkinson等，同上; Wills誦Karp等(1998) Sd^ice 282:2258-61 )。概述我们已经发现了 IL-13结合剂等，特别是能够以高亲和力和特异性与 人IL-13和/或猕猴IL-13结合的抗IL-13抗体分子。在一个实施方案中， 抗体分子降低至少一种与IL-13相关的活性，如炎性状况的调节。例如， 抗IL-13抗体分子能与IL-13结合并调节(如抑制)IL-13和IL-13受体(如 IL-13受体al ("IL-13Ral)、 IL-13受体a2 ("IL-13Ra2，，)和/或白细胞介素-4受体a链("IL-4Ra"))之间的相互作用(如结合)，从而降低或阻止信 号转导。IL13结合剂如抗IL-13抗体分子可以用于在体内调节(如抑制)至少 一种IL-13相关活性。IL-13结合剂可以用于治疗或预防IL-13相关的疾病 或改善其至少一种症状。示例性的IL-13相关疾病包括炎性疾病(如肺炎)、 呼吸系统疾病(如哞喘(包括过敏性和非过敏性哞喘)、慢性栓塞性肺病 (COPD))以及与呼吸道炎症相关的病症、嗜酸粒细胞增多、纤维化疾病 (如嚢性纤维化、肝纤维化和肺纤维化)、硬皮病、粘液产生过度、特应性 疾病(如特应性皮炎、荨麻渗、湿疹、过敏性鼻炎和过敏性肠胃炎)、IL-13 相关癌症(如白血病、成胶质细胞瘤或淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤)、胃肠道疾 病(如炎性肠病)、肝疾病(如肝硬化)以及病毒感染。IL-13结合剂可以是与IL-13,特别是哺乳动物IL-13 (如人或非人灵 长类IL-13 )相互作用(如结合或抑制)的蛋白质(如抗体分子)、肽或支 架结构域。抗体分子可以是分离的抗体分子。在一个实施方案中，结合剂 为拮抗剂，如中和、降低和/或抑制一种或多种IL-13相关活性的结合剂， 所述活性包括但不仅限于，诱导CD23表达、由人B细胞产生IgE、转录 因子(如STAT蛋白(如STAT6蛋白))的磷酸化、体内抗原诱导的嗜酸 粒细胞增多、体内抗原诱导的支气管收缩；或体内药物诱导的呼吸道高反 应性等等。例如，结合剂对本文所述的一种或多种测定具有统计学上显著 的效应。除了抗IL-13抗体分子以外，可以使用的其他IL-13结合剂包括 IL-13受体-Fc融合物、IL-13受体的其他可溶形式、IL-4Ra的可溶形式、 与IL-13R结合的抗体和抑制IL-13和其一种受体之间相互作用的其他分 子。在一个方面中，本专利技术表征了 IL-13结合剂，它以对应于小于5xl(T7 M、1 x 10-7M、5 x 10國8、1 x l(T8、5 x 10-9、1 x l(T9 M、更一般的小于5 x l(T10、 1 x 10-1G、 5 x IO'" M、 1 x lO'11 M的Ku或更好的亲和力与IL-13结合。例 如，IL-13结合剂可以是包含第一个和第二个免疫球蛋白可变结构域序列 的抗体分子，所述序列中至少包含免疫球蛋白可变结构域的足够部分，以形成与IL-13结合的抗原结合位点。第一个和第二个免疫球蛋白可变结构 域序列一般对应于重链和轻链(如配对的或相容的重链和轻链)的免疫球 蛋白可变结构域序列。在一个实施方案中，IL-13结合剂与一个或多个下列肽结合FVKDLLKHLKKLFREGg^FN (SEQ ID NO:l)，FVKDLLraLKKLFREG/^。FN (SEQ ID NO:2)，FVKDLL1HLKKLFREG FN (SEQ ID NO:3)，FVKDLL丄HLKKLFREGW/^FN (SEQ ID NO:4)，FVKDLLFHLKKLFREG(SEQIDNO:5)，和FVKDLL丄HLKKLFREG (SEQ ID NO:6)，例如作为分离的肽或当肽 折叠进成熟IL-13蛋白的结构时此类肽中的氨基酸。例如，IL-13结合剂可以与肽或IL-13以相当的亲和力(如差别小于8、 5、 4或2倍的亲和力)结合，不管位置130是否存在R或Q。特别的，IL-13 结合剂可以以相等的亲和力与肽或IL-13结合，不管位置130是否存在R 或Q。IL-13结合剂与一个或多个下列肽结合 KDLLVHLKKLFREGQFN (SEQ ID NO:7)， KDIXVHLKKLFREGRFN (SEQ ID NO:8), KDLLLHLKKLFREGQFN (SEQ ID NO:9)， KDLLLHLKKLFREGRFN (SEQ ID隐IO)， KDLLVHLKKLFRE (SEQ ID NO: 11)， KDLLLHLKKLFRE (SEQ ID NO: 12)，和HLKKLFRE (SEQ ID NO:13)，例如作为分离的肽或当肽折叠进成熟 IL-13蛋白的结构时此类肽中的氨基酸。IL-13结合剂可以与IL-13上的表 位结合，所述表位包含至少l个(如1个、2个、3个或4个)来自本文所 述肽序列(如图IB )或在至少1个但不多于1个、2个或3个氨基酸残基 存在区别的相应肽(例如来自人IL-13的相应肽)。在一个实施方案中，IL-13结合剂接触(例如范德华接触)全长IL-139(SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:178 )螺旋D ( ^J^酸残基114-130 )中的 氨基酸残基，例如一个或多个以下氨基酸残基SEQIDNO:24或SEQID NO:178中的残基116、 117、 118、 122、 123、 124、 125、 126、 127或128。 在一个实施方案中，IL-13结合剂结合螺旋D上的表位，或包含螺旋D上 至少1个M酸残基(如至少1、 2、 3或4个)的表位和/或能抑制IL-13 与IL-1本文档来自技高网...
【技术保护点】
抗体分子，其包含形成抗原结合部位的重链免疫球蛋白可变结构域序列和轻链免疫球蛋白可变结构域序列，所述抗原结合部位以小于１０－７Ｍ的ＫＤ与ＩＬ－１３结合，其中该抗体或抗原结合片段具有一种或多种以下特性： （ａ）重链免疫球蛋白可变结构域序列 包含重链ＣＤＲ３，所述ＣＤＲ３与ｍＡｂ ＭＪ２－７的重链ＣＤＲ３相差少于３个氨基酸替换； （ｂ）轻链免疫球蛋白可变结构域序列包含轻链ＣＤＲ，所述ＣＤＲ与ｍＡｂ ＭＪ２－７的对应的轻链ＣＤＲ相差少于３个氨基酸替换； （ｃ）重链 免疫球蛋白可变结构域序列包含核酸编码的序列，所述核酸在高严格条件下与编码Ｖ２．１、Ｖ２．３、Ｖ２．４、Ｖ２．５、Ｖ２．６、Ｖ２．７或Ｖ２．１１的重链可变结构域的核酸的互补序列杂交； （ｄ）轻链免疫球蛋白可变结构域序列包含核酸编码的序列 ，所述核酸在高严格条件下与编码Ｖ２．１１的轻链可变结构域的核酸的互补序列杂交； （ｅ）重链免疫球蛋白可变结构域序列与Ｖ２．１、Ｖ２．３、Ｖ２．４、Ｖ２．５、Ｖ２．６、Ｖ２．７或Ｖ２．１１的重链可变结构域具有至少９０％的同一性； （ｆ）轻链免疫球蛋白可变结构域序列与Ｖ２．１１的轻链可变结构域具有至少９０％的同一性； （ｇ）抗体分子与ｍＡｂ ＭＪ２－７竞争结合人ＩＬ－１３； （ｈ）抗体分子与ＩＬ－１３的一个或多个氨基酸残基接触，所述残基选自：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４或ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８的残基１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７和１２８； （ｉ）重链可变结构域序列在高变环１、２和／或３中与ｍＡｂ ＭＪ２－７具有相同的典型结构； （ｊ）轻链可 变结构域序列在高变环１、２和／或３中与ｍＡｂ ＭＪ２－７具有相同的典型结构； （ｋ）重链可变结构域序列和／或轻链可变结构域序列中分别具有来自种系基因ＤＰ－５４和ＤＰＫ－９编码的ＶＨ区段的ＦＲ１、ＦＲ２和ＦＲ３构架区或与种系基因ＤＰ－５ ４和ＤＰＫ－９编码的ＶＨ区段具有至少９５％同一性的序列。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：L奇斯提亚科娃，MT卡塞安，DD唐纳森，XY谭，D吉尔，B雅各布森，MX吉恩，SJ戈尔德曼，J克诺普夫，AM温德姆，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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