JAK抑制剂的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种JAK抑制剂鲁索利替尼新型关键中间体及其制备方法，该中间体化学名称为(R)‑3‑(4‑硼酸‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊丙腈。本发明专利技术为制备鲁索利替尼提供了新的路线，该路线的各步反应均具有较高收率，反应总收率高，所得产品纯度好，反应的后处理简单，无需柱层析；且采用该路线，所需要的原料或用到的催化剂等物质都比较容易得到，与现有技术比，本发明专利技术方法更经济、更适于工业化生产。

The intermediates of JAK inhibitors and their preparation methods

The invention relates to a novel JAK inhibitor imatinib russoli key intermediates and preparation method thereof, the intermediate chemical name is (R) 3 (4 1H pyrazole borate 1 base) 3 cyclopent propanenitrile. The present invention provides a new route for the preparation of Russo Leigh Tini, each step of the route have high yield, the total yield was high, the product purity, simple reaction postprocessing, without column chromatography; and the use of the route, or raw materials used as catalyst material needs are relatively easy to obtain, compared with the prior art, the method of the invention is more economical and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
JAK抑制剂的中间体及其制备方法
本专利技术涉及JAK抑制剂鲁索利替尼制备
，具体涉及新型鲁索利替尼中间体，其制备方法以及鲁索利替尼的制备方法。
技术介绍
鲁索利替尼(Ruxolitinib)为一种可口服给药的选择性JAK1/JAK2激酶抑制剂，是首个被美国FDA批准用于治疗中级或高危骨髓纤维化(2011年，商品名：Jakafi)，包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化(2014年)。目前，鲁索利替尼Jakavi已获全球50多个国家批准，包括欧盟、加拿大和一些亚洲、拉丁美洲和南美洲国家。与此同时，近期有国外报道该药也可以用于治疗秃斑，这方面研究正在进一步开展中，因此，该药的研究具有重要的意义。鲁索利替尼的化学结构式如下：目前，就合成方面来说，制备鲁索利替尼(Ruxolitinib)主要有以下几条路线：①、专利WO2007070514(化合物专利)报道路线：该路线为鲁索利替尼化合物专利，该路线的最大缺点在于关键中间体2(Sem保护的鲁索利替尼)需用手性制备柱制备，效率低，成本太高，实际应用价值偏低。②专利WO2010083283A2(制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种JAK抑制剂的关键中间体，其化学名称为(R)‑3‑(4‑硼酸‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊丙腈，结构如下式9所示：

【技术特征摘要】
1.一种JAK抑制剂的关键中间体，其化学名称为(R)-3-(4-硼酸-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈，结构如下式9所示：2.一种权利要求1所述的JAK抑制剂的关键中间体(化合物9)的制备方法，其特征在于：其包括使(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物8)与格氏试剂和硼酸酯反应生成(R)-3-(4-硼酸-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物9)的步骤，该步反应方程式如下：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所采用的格氏试剂为选自异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、乙基氯化镁中的一种或多种的组合；所述硼酸酯为选自硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯及硼酸三乙酯中的一种或多种的组合。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：先将(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈溶于溶剂中，氮气保护，降温至-10℃以下，滴加格氏试剂，加完后，升温至-5～5℃，搅拌反应0.5～2h，然后控制温度-5℃以下，滴加干燥的硼酸酯，滴完后，-5～5℃反应1～2h，结束反应。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙酰胺(化合物7)在有机溶剂中、脱水剂作用下反应生成(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物8)的步骤，反应方程式如下：6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述生成(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈的反应中，脱水剂选自五氧化二磷、三氯乙酰氯/三乙胺、氯化锌及二氯磷酸乙酯/DBU，反应在温度60～70℃下进行。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸(化合物6)先与羰基二咪唑(CDI)在溶剂中反应，然后通入氨气进行反应获得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙酰胺(化合物7)的步骤，反应方程式如下：8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括利用手性胺拆分3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸获得(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸的步骤。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述手性胺选自S-苯乙胺、D-苯甘氨醇、(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(R)-2-异丙氨基-2-苯基乙醇、(1S,2R)-1-氨基-2-茚醇、(S)-1-(2-萘基)乙胺、奎宁、辛可尼丁、辛可宁、金鸡纳碱、番木鳖碱二水合物、硫酸马钱子碱五水化合物、麻黄素、吗啡、亮氨酰胺、酪氨酸乙酸肼。10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：先使3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸与手性胺反应，然后对产物体系进行析晶和分离固体结晶，最后对固体结晶进行酸解得到所述(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸。11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸甲酯(化合物4)在碱的作用...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹标，朱杭杭，吴建忠，田广辉，
申请(专利权)人：苏州旺山旺水生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32