含4-乙酰基-安卓奎诺-B的组合物用于制备抑制卵巢癌细胞生长的药物的用途制造技术

本发明专利技术关于一种组合物用于制备抑制卵巢癌细胞生长的药物的用途，其中包含一有效量的式I化合物–4‑乙酰基‑安卓奎诺‑B(4‑acetyl‑antroquinonol B)或其医药上可接受盐、一抗癌药物及一医药上可接受载体。

Composition containing 4 acetyl Zhuokui Nobel B ANN is used for preparing drugs for inhibiting the growth of ovarian cancer cells.

The invention relates to a composition for preparing a medicament for inhibiting ovarian cancer cell growth, which contains an effective amount of a compound of formula I - 4 acetyl an Zhuokui Nobel B (4 acetyl antroquinonol B) or a pharmaceutically acceptable salt, an anticancer drug and a medicine. Acceptable carrier.

【技术实现步骤摘要】
含4-乙酰基-安卓奎诺-B的组合物用于制备抑制卵巢癌细胞生长的药物的用途
本专利技术关于一种组合物用于制备抑制卵巢癌细胞生长的药物的用途，其中该组合物主要包含式I化合物–4-乙酰基-安卓奎诺-B(4-acetyl-antroquinonolB)。
技术介绍
癌症一般可以视为恶性肿瘤，是一种疾病。其特征为恶性组织的不正常团块，起因于过度地细胞分裂。癌症细胞不具有正常细胞生长之限制，会侵入与占领正常留给其它细胞的范围。癌症治疗的种类包括化学治疗、手术、放射线以及这些治疗的结合。化学治疗通常包括使用一个或多个抑制癌细胞生长的化合物。卵巢癌是女性妇科癌症中第二大死因，卵巢癌的可用治疗包含减积手术(debulkingsurgery)或再加上化学治疗，依照病程的阶段而不同，然而这些可用的治疗选项对末期的病人仍然没有治疗成效，超过70％的卵巢癌患者在化学治疗后会复发且预后不佳，同时五年的存活率低于20％，因此发展对有阻抗性的卵巢癌细胞的有效治疗策略是相当重要的。
技术实现思路
本专利技术是基于发现式I化合物–4-乙酰基-安卓奎诺-B(4-acetyl-antroquinonolB)或其医药上可接受盐，其可用于抑制癌细胞生长，甚至治疗或预防癌症，特别是卵巢癌。特定言之，本专利技术提供一种用于抑制卵巢癌细胞生长，甚至治疗或预防卵巢癌的医药组合物，包括有效量的式I化合物–4-乙酰基-安卓奎诺-B或其医药上可接受盐，与医药上可接受载体。本专利技术提供一种用于抑制癌细胞生长的医药组合物为主，经实验证实式I化合物–4-乙酰基-安卓奎诺-B对四种卵巢癌症细胞株分别具有特殊意义。ES-2细胞株是源自于对包含顺铂治疗在内等化疗药物有高抵抗性且预后较差的亮细胞癌细胞株，SKOV-3和OV-2008则是细胞株，而OV-2008是一种对含铂化疗药物反应明显的细胞株。本专利技术显示使用的所有种类卵巢癌细胞株都对式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B有反应。有趣的是ES-2这株对顺铂抗性最高的细胞株对式I化合物-4-以酰基-安卓奎诺-B反应也最明显，这指出式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B可能与肿瘤增生及对药物的抵抗性有某种程度的关联性。更重要的是，本专利技术的式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B对细胞自噬的抑制效果非常显著，可减少细胞自噬蛋白质Atg-7的表达量进而使得下游的Atg-5表达量也受到抑制。Atg-5在细胞自噬体延长阶段扮演重要的角色，所以Atg-5表达量降低也让成熟的细胞自噬体数量变少。本专利技术的结果说明式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B能通过抑制细胞自噬体的成熟而达到抑制细胞自噬的作用。此外，因为降低了细胞自噬的表达也同时降低了细胞存活力，所以在式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B处理后也降低了细胞群落的生成效率。本专利技术进一步以组合指数(combinationalindex，CI)探讨式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B及顺铂的药物协同效应。CI是一个测定两种以上的药物之协同(CI<1)、加成(CI＝1)以及拮抗(CI>1)效应的数值。结果显示，式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B和顺铂的合并使用呈现更佳的抗癌效应。综合上述，式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B应为潜力标靶卵巢癌细胞特性的化学治疗物质。克服卵巢癌化学治疗抵抗性的关键是锁定那些对化学治疗有抵抗性的细胞，这些细胞的特性为衰老快速、有高代谢需求及细胞自噬高度活化(autophagic-flux)，因此透过调控细胞自噬(autophagy)的路径或许有助于卵巢癌的治疗，在研究中我们现式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B这个新兴的化合物可以透过调控细胞自噬相关的基因(Atg-5)，而对卵巢癌中有化学治疗抵抗性的细胞发挥抗肿瘤作用，且可以单药治疗或与顺铂协同治疗。此外，本专利技术利用恶性卵巢癌细胞株ES-2诱导NOD-SCID小鼠产生肿瘤，建立恶性卵巢癌动物模式，评估口服及腹腔式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B对于卵巢癌治疗的功效。在卵巢癌动物模式中，以皮下注射方式植入恶性卵巢癌ES-2，模拟临床上恶性卵巢癌的症状，并同时开始每天喂食不同浓度式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B，持续六周，并分别在一到六周牺牲动物。每周游标量尺量测肿瘤大小，以肿瘤大小变化之倍率表示。单独投予式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B、cisplatin(CIS)及共同投予式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B及cisplatin(CIS)的小鼠的肿瘤皆小于对照组小鼠。其中以同时投予高剂量式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B及cisplatin(CIS)抑制肿瘤生长的效果最佳。两实验组的肿瘤体积仅增长约3倍大，而对照组的肿瘤则可增长到约9倍的体积。至于在安全性上，每周监测各组小鼠的体重变化。单独投予cisplatin的小鼠体重呈现持续下降，由原本接近26克下降到约21克，但当同时投予式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B及cisplatin，小鼠体重与对照组间并无显著差异。对照其肿瘤生长状况，同时投予式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B及cisplatin皆可有效的抑制恶性卵巢癌细胞株-ES-2细胞的生长，但投予cisplatin时，辅以式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B却可防止小鼠体重过度下降，降低cisplatin对个体造成的伤害。最后，不论是口服或腹腔注射的卵巢癌动物模式，喂食式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B的实验组的肿瘤严重程度都较控制组来的低，显示式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B不但可抑制肿瘤生长，更有与化疗药物Cisplatin及FOLFOX(亚叶酸+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂)对卵巢癌的加乘抑制能力。因此，在大肠癌及卵巢癌治疗过程中，I化合物-4-以酰基-安卓奎诺-B具有相当潜力可以应用为一辅助治疗剂。另外，本专利技术以Atg-5为标记的卵巢癌病患(n＝60)的组织数组切片(TissueArray)的免疫组织染色来研究Atg-5和卵巢癌病程发展的关连性。结果显示式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B对部分类型的卵巢癌有显著的细胞毒性，有趣的是那些对顺铂有较高抵抗性的细胞对式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B反应更明显，这是因为这些细胞有较高的代谢需求，细胞自噬也大量进行，本专利技术之组织免疫染色结果也与之相应。Atg-5以往被认为会促进卵巢癌(OR：5.133；p＝0.027)，而式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B则能够成功抑制Atg-7及Atg-5的表达，进而减少细胞自噬的发生，这效果和一个正在进行临床试验的细胞自噬抑制剂hydroxychloroquin类似，然后式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B除了具有单药治疗的潜力之外，还能与顺铂协同治疗。式I化合物-4-乙酰基-安卓奎诺-B可拥有一或多个对称中心，因此具有各种立体异构物形式。本专利技术中提及的式I化合物包括所有此等异构物。式I化合物具有选择性抑制癌症细胞生长的功效。由于其分子量极小，因此，可使用较低剂量的式I化合物及其医药上可接受盐，与医药上可接受载体，即可得到渴望的治疗效果。本专利技术为一抑制癌细胞生长，甚至治疗或预防癌症的药物，是将一有效量的式I化合物及其医药上可接受盐，用于抑制癌细胞、或投予所需的病患(此病患具有癌症本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物用于制备抑制卵巢癌生长的药物的用途，其特征在于，该组合物包含一有效量的式I化合物–4‑乙酰基‑安卓奎诺‑B(4‑acetyl‑antroquinonol B)

【技术特征摘要】
2016.08.19 TW 1051266361.一种组合物用于制备抑制卵巢癌生长的药物的用途，其特征在于，该组合物包含一有效量的式I化合物–4-乙酰基-安卓奎诺-B(4-acetyl-antroquinonolB)或其医药上可接受盐、一抗癌药物及一医药上可接受载体。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物还包含抗癌药物；其中，所述抗癌药物包含：5-氟尿嘧啶、奥沙利铂或5-氟尿嘧啶与奥沙利铂的组合。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物用于制备可治疗或预防癌症的药物。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I化合物–4-乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄俊智，曾耀铭，叶淇台，吴骏翃，
申请(专利权)人：丽丰实业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71