异噁唑基取代的咪唑并吡啶制造技术

一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(I)的异噁唑基咪唑并吡啶：

Isoxazolyl substituted imidazolidic pyridine

A compound or its pharmaceutically acceptable salt, the compound (I) of isoxazolidazolidazolidic pyridine:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异噁唑基取代的咪唑并吡啶专利
本专利技术涉及一系列新型的异噁唑基咪唑并吡啶及其作为p300和/或CBP活性的调节剂的用途。专利技术背景遗传和后天修饰对肿瘤疾病进展的所有阶段而言是至关重要的，并且已经显示表观遗传沉默(epigeneticsilencing)在涉及所有癌症特征的基因的误调节中是重要的(Jones,P.A.和Baylin,S.B.(2007)“Theepigenomicsofcancer”,Cell,Vol.128,pp.683-692)。介导调控的潜在的表观遗传修饰包括DNA甲基化和翻译后组蛋白修饰。后者包括甲基化、乙酰化和泛素化。DNA去甲基化试剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂已经显示抗肿瘤活性，并且许多试剂已经被批准应用于血液学恶性肿瘤的治疗。调节组蛋白修饰的酶(包括组蛋白乙酰转移酶(HAT)，其乙酰化组蛋白和非组蛋白蛋白质)代表一波用于小分子药物干预的第二代靶标。前列腺癌是最常见的恶性肿瘤，并且是男性中癌症死亡率的第二主要原因。临床局部疾病的治疗通常是手术或放射疗法。对于在确定性治疗后全身性复发的患者或呈现出局部区域或者转移性疾病的患者，长期的疾病控制才是主要目标。一般地，由于前列腺癌非常依赖于生存与进展的雄激素受体(AR)功能，长期的疾病控制需要一系列抑制AR信号传导的激素疗法。尽管AR靶向疗法抑制肿瘤生长，但是疾病难以根除并且通过恢复后的AR功能获得对疗法的抗性。进展到这种‘去势难治性(castrationresistant)’前列腺癌(CRPC)表现出该疾病的致死表型。据估计，50-60％之间的发展转移性疾病的患者具有CRPC。最近，几种新的治疗剂已经被批准用于CRPC的治疗。然而，这些治疗剂提供了有限的临床功效并且仅用来延迟疾病进展。因此，新型的可耐受性药剂是必须的，以在CRPC的治疗中获得进一步进展。多种细胞机制导致CRPC的进展。在全部病例中，CRPC表现型的获得是通过AR途径的重新激活被介导的。乙酰转移酶p300直接地调节前列腺癌细胞中的AR水平和AR信号活性(Zhong等人,‘p300acetyltransferaseregulatesandrogen-receptordegradationandPTEN-deficientprostatetumorigenesis,’CancerRes.,Vol.74,pp.1870-1880,2014)。因此，p300活性的治疗调节将面向所有已知的导致CRPC发展的适应性机制。已批准的疗法和临床研究中的那些疗法主要面向这些细胞机制中的一种或另一种。p300活性的调节直接地提供了比目前和其它实验疗法策略更广泛地调节CRPC中的AR活性的机会。此外，最近批准的药剂的耐药机制已经显示出了AR-依赖性(Cai,C.等人,(2011)‘Intratumoraldenovosteroidsynthesisactivatesandrogenreceptorincastrationresistantprostatecancerandisup-regulatedbytreatmentwithCyp17A1inhibitors,’CancerRes.,Vol.71,pp.6503-6513)。因此，p300的调节应当抑制对目前疗法的耐药性，并且有潜力提供改善的持续功效和更高的临床效用。与p300一样，CREB(环腺苷酸反应元件结合蛋白)结合蛋白(CBP)是人类细胞中作为转录辅激活因子的乙酰转移酶。CBP和p300皆具备单一布罗莫结构域(BRD)和赖氨酸乙酰转移酶(KAT)结构域，其涉及组蛋白和非组蛋白蛋白质的翻译后修饰和募集。在保守功能结构域中在CBP和p300之间存在高序列相似性(参见DuncanA.Hay等人,JACS2014,135,9308-9319)。因此，CBP活性的调节为某些癌症的治疗提供一个有希望的途径。因此，可调节(例如抑制)p300和/或CBP活性的化合物在癌症疗法中受到关注。专利技术概述现在，已经发现一系列新型化合物具有在调节p300和/或CBP活性中的活性。因此，所述化合物在治疗癌症，特别是前列腺癌方面有潜在效用。因此，本专利技术提供一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(I)的异噁唑基咪唑并吡啶：其中R0和R是相同或不同的，各自是H或C1-6烷基；R9’和R9”是相同或不同的，各自是H或F；X是-(alk)n-、-alk-C(＝O)-NR-、-alk-NR-C(＝O)-或-alk-C(＝O)-；R1选自-S(＝O)2R'和未取代或取代的4-至7-元杂环基团；R2和R2'是相同或不同的，各自是H或C1-6烷基；或R2和R2'与它们所连接的C原子一起形成C3-6环烷基基团；R3和R3'是相同或不同的，各自是H、C1-6烷基、OH或F；R4是苯基或5元至12元含氮杂芳基基团并且是未取代或取代的；alk是C1-6亚烷基；R'是C1-6烷基；和n是0或1。在另一方面，本专利技术提供药学组合物，其包括如以上限定的式(I)的异噁唑基咪唑并吡啶或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。所述药学组合物可进一步包括一种化疗药物或更多种额外的化疗药物，比如如下面提出的化疗药物。在另一方面，本专利技术提供如以上限定的式(I)的异噁唑基咪唑并吡啶或其药学上可接受的盐，以用作p300活性的调节剂。专利技术详述术语“取代的”包括取代符合被取代原子和取代基的允许价态的隐性规定和该取代会产生稳定化合物(即一种稳定化合物不会自发经历诸如重排环合的转换或者消除反应)的隐性规定。在某些实施方式中，单原子可被不止一个取代基取代，只要这样的取代是与被允许的化合价一致。在某些实施方式中，被取代的基团可被一个取代基基团取代或其可在多个碳原子上被多取代。当本文定义的任何基团被取代时，它通常被如下限定的R10取代。基团可比如是被如下限定的基团R10一取代、二取代或者三取代。在某些式(I)的异噁唑基咪唑并吡啶中，取决于取代基的性质，可存在手性碳原子，并且因此化合物可作为立体异构体存在。本专利技术延伸至所有光学异构体，如式(I)化合物的立体异构形式，包括对映体、非对映体及其混合物，如外消旋物。不同的立体异构形式可通过常规方法被分离或彼此拆分，或可通过常规立体有择合成或立体定向(sterospecific)合成获得任何给定的异构体。本专利技术化合物可以以各种互变异构形式存在，并且应了解的是本专利技术包括所有这种互变异构形式。应理解，本专利技术的某些化合物既包含酸性基团又包含碱性基团，并且因此可在某些pH值下作为两性离子存在。如本文使用的，术语“对……进行治疗(treat)”和“治疗(treatment)”指的是疗法治疗和防御或预防措施二者，其中目标是防止或减慢(减少)不希望的生理改变或紊乱，如癌症的发展和扩散。“治疗(treatment)”也意味着与不接受治疗的预计存活期(survival)相比延长存活期。需要治疗的人包括已经具有症状或失调的人以及倾向具有症状或失调的人和其中症状或失调待被预防的人。术语“药学上可接受的”表示该物质或组合物必须与包含配方的其它成分和/或者患者正在治疗使用的其它成分在化学上和/或毒理学上相容。C1-6烷基基团或部分是直链的或者分支的。C1-6烷基基团典型地是C1-4烷基基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(I)的异噁唑基咪唑并吡啶：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.20 GB 1506660.81.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(I)的异噁唑基咪唑并吡啶：其中：R0和R是相同或不同的，各自是H或C1-6烷基；R9’和R9”是相同或不同的，各自是H或F；X是-(alk)n-、-alk-C(＝O)-NR-、-alk-NR-C(＝O)-或-alk-C(＝O)-；R1选自-S(＝O)2R'和未取代或取代的4-至7-元杂环基团；R2和R2'是相同或不同的，各自是H或C1-6烷基；或R2和R2'与它们所连接的C原子一起形成C3-6环烷基基团；R3和R3'是相同或不同的，各自是H、C1-6烷基、OH或F；R4是苯基或5元至12元含氮杂芳基基团并且是未取代或取代的；alk是C1-6亚烷基；R'是C1-6烷基；并且n是0或1。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述异噁唑基咪唑并吡啶具有下述式(Ia)：其中R9’、R9”、X、R1、R2、R2’、R3、R3’和R4各自是权利要求1中对于式(I)所定义的。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述异噁唑基咪唑并吡啶具有下述式(Ib)：其中：R9'和R9”是上述对于式(I)所定义的；W是N或C；W1是N或CH；X'是C1-3亚烷基或-(CH2)-C(＝O)-NH-；R2'是H、Me或Et；R5是H，并且R6是-S(＝O)2Me，或R5和R6与它们所连接的W1原子一起形成杂环基团，所述杂环基团选自吡咯烷基、噻喃基、吡喃基和哌啶基，所述杂环基团是未取代的或取代的；并且R7和R8与它们所连接的C或N原子一起形成选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡啶基和喹喔啉基的基团，所述基团是未取代的或取代的。4.根据权利要求1所述的化合物，其选自：4-(2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙基)吗啉二盐酸盐；4-(2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙基)吗啉；4-(2-(4-甲氧基苯乙基)-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯乙基)-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；4-(2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物；2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；4-(2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(1-苯基丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙基)吗啉二盐酸盐；2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼尔·安东尼·佩奇，戴维·米歇尔·阿德里安·塔代伊，理查德·布朗，
申请(专利权)人：塞尔森瑞科有限责任公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB