一种帕布昔利布的合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，涉及一种抗肿瘤药物帕布昔利布的合成方法。本发明专利技术提供了一种新的帕布昔利布的合成方法，以化合物4为起始原料，与化合物5在有机溶剂中发生成环反应制得化合物3，然后化合物3与化合物2、环戊胺进行“一锅法”反应制得化合物1。该方法起始原料易得，反应条件温和，工艺路线简单可控，副产物低，产品总收率提高，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种帕布昔利布的合成方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及抗肿瘤药物帕布昔利布的合成方法。
技术介绍
帕布昔利布(Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，2013年4月获得美国FDA的“突破性疗法”资格。由于其III期临床上的良好表现，辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请，并获得优先审查资格，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。该药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择。帕布昔利布(Palbociclib，I)的化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其结构式为：目前关于帕布昔利布合成路线和制备方法报道情况如下：1.PCT申请WO2008032157公开了的合成路线：该反应合成路线较长，操作繁琐，产品总收率低，且用到了对环境不友好的强腐蚀性的试剂溴素。2.原研公司PCT专利WO2003062236、WO2008032157、WO2012018540和WO2012068381报道的合成路线，存在主要原料2,5,6-三取代嘧啶环原料难得的问题，即便是合成需要多步反应，副反应复杂的问题，同时在合成帕布昔利布后续反应中存在竞争反应，影响产品的总收率。3.专利CN104447743B针对现有技术问题，公开了另一种合成新的路线：尽管该条路线解决了现有技术中原料难得，缩短工艺路线的问题，但依然存在步骤三中化合物Ⅳ和化合物Ⅴ缩合反应收率低(58.2％)的问题，会影响终产品的总收率。针对现有技术存在的一系列问题，寻求原料易得，反应步骤少，产品收率高，副产物低，适合工业化大生产合成路线，具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的帕布昔利布的合成方法，该方法起始原料易得，反应条件温和，工艺路线简单可控，副产物低，产品总收率提高，适合工业化大生产。为实现本专利技术的目的，采用技术方案如下：一种帕布昔利布的合成方法，包括如下步骤：(1)化合物4与化合物5在路易斯酸、有机溶剂1及碱中发生成环反应制得化合物3；(2)化合物3与有机溶剂2混合，依次加入环戊胺、醇钠、化合物2进行“一锅法”反应制得化合物1；本专利技术合成路线如下：优选地，步骤(1)所述的化合物4、化合物5、路易斯酸、碱的摩尔比为1～1.1:1:1～1.5:1～2。步骤(1)所述的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁或二氯化锌。步骤(1)所述的有机溶剂1为乙醇、甲醇、正丙醇、二氯甲烷或DMF。步骤(1)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾。步骤(2)所述的化合物3、环戊胺、醇钠、化合物2摩尔比为1:0.9～1:1～2:1。步骤(2)所述的有机溶剂2为异丙醇、乙醇、甲醇或二氯甲烷。步骤(2)所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠。该合成方法具体步骤如下：1)于三口瓶中加入化合物4、化合物5、路易斯酸，加入有机溶剂1，室温搅拌4h，加入碱，室温搅拌3h，用稀盐酸调节pH至5，搅拌30min后升至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得化合物3；2)化合物3与有机溶剂2混合，加入环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入醇钠，搅拌30min后，加入化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到化合物1。优选地，步骤(1)所述的稀盐酸浓度为2M。本专利技术与现有技术相比，取得以下有益效果：(1)起始原料易得，且步骤(1)成环反应条件温和，该步反应收率达到80％以上；(2)步骤(2)中采用“一锅法”反应，简化了反应路线，提高了产品总收率；(3)整条路线只有两步，工艺路线简单，反应条件温和可控，副产物低，总收率高，适合工业化生产。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步详细的说明，但并不因此而限定本专利技术的内容。其中，N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(5)的制备参见文献WO2006095159的制备方法。实施例1(1)化合物3的制备于三口瓶中加入18.62g化合物4、22.03g化合物5、13.33g三氯化铝，加入250ml乙醇，室温搅拌4h，加入4.00g氢氧化钠，室温搅拌3h，用2M稀盐酸适量调节pH至5，搅拌30min后升至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得29.02g化合物3，收率为84.69％，纯度99.92％。(2)化合物1的制备17.12g化合物3与200ml异丙醇混合，加入4.26g环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入2.70g甲醇钠，搅拌30min后，加入6.46g化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到20.15g化合物1，收率89.87％，纯度99.81％。实施例2(1)化合物3的制备于三口瓶中加入20.18g化合物4、22.03g化合物5、24.33g三氯化铁，加入250ml二氯甲烷，室温搅拌4h，加入11.22g氢氧化钾，室温搅拌3h，用2M稀盐酸适量调节pH至5，搅拌30min后升至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得28.91g化合物3，收率为84.33％，纯度99.87％。(2)化合物1的制备17.12g化合物3与200ml二氯甲烷混合，加入3.83g环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入6.81g乙醇钠，搅拌30min后，加入6.46g化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到18.23g化合物1，收率90.32％，纯度99.76％。实施例3(1)化合物3的制备于三口瓶中加入19.55g化合物4、22.03g化合物5、16.36g二氯化锌，加入250ml甲醇，室温搅拌4h，13.8g碳酸钾，室温搅拌3h，用2M稀盐酸适量调节pH至5，搅拌30min后升至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得28.98g化合物3，收率为84.56％，纯度99.90％。(2)化合物1的制备17.12g化合物3与200ml乙醇混合，加入4.26g环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入5.40g甲醇钠，搅拌30min后，加入6.46g化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到20.10g化合物1，收率89.65％，纯度99.80％。实施例4(1)化合物3的制备于三口瓶中加入18.99g化合物4、22.03g化合物5、14.67g三氯化铝，加入250ml正丙醇，室温搅拌4h，加入氢氧化钠6.0g，室温搅拌3h，用2M稀盐酸适量调节pH至5，搅拌30min后升至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得28.78g化合物3，收率为83.96％，纯度99.89％。(2)化合物1的制备17.12g化合物3与200ml甲醇混合，加入4.09g环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入5.11g乙醇钠，搅拌30min后，加入6.46g化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到19.40g化合物1，收率90.17％，纯度99.8本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕布昔利布的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：(1)化合物4与化合物5在路易斯酸、有机溶剂1及碱中成环反应制得化合物3；

【技术特征摘要】
1.一种帕布昔利布的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：(1)化合物4与化合物5在路易斯酸、有机溶剂1及碱中成环反应制得化合物3；(2)化合物3与有机溶剂2混合，依次加入环戊胺、醇钠、化合物2进行“一锅法”反应制得化合物1；2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的化合物4、化合物5、路易斯酸、碱的摩尔比为1～1.1:1:1～1.5:1～2。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁或二氯化锌。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂1为乙醇、甲醇、正丙醇、二氯甲烷或DMF。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾。6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的化合物3、环戊胺、醇钠、化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振腾，王军，付艳肖，孙运贝，王立标，
申请(专利权)人：山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37