一种帕布昔利布的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种帕布昔利布的制备方法，包括帕布昔利布粗品的合成和帕布昔利布的精制，其中精制包括：(a)取帕布昔利布粗品，加入叔丁醇与二乙醇二甲醚的混合有机溶剂中，以15～20℃/h的速度升温至70～80℃，控温搅拌至溶清，加入200目硅胶，保温脱色，热过滤，收集滤液；(b)将滤液以20℃/h的速度降温至20～25℃，加入帕布昔利布晶种，控温搅拌25～30min；(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至5～10℃，控温搅拌养晶；(d)抽滤，收集晶体，少量甲叔醚洗涤，真空干燥，得帕布昔利布精品。通过本发明专利技术的制备方法，所得的帕布昔利布纯度能够达到99.96％以上，产品的质量得到了显著的提高，且操作简便，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种帕布昔利布的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及抗肿瘤药物帕布昔利布的制备方法。
技术介绍
帕布昔利布(Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，2013年4月获得美国FDA的“突破性疗法”资格。由于其III期临床上的良好表现，辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请，并获得优先审查资格，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。该药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择。帕布昔利布(Palbociclib，I)的化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其结构式为：现有技术的制备方法，步骤繁琐，副反应多，不适合工业生产；或者收率低，浪费原材料，提高生产成本。另外，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术对此没有公开专门的纯化方法，因此有必要对这样不合格的产品或粗品进一步进行纯化，以提高产品的收率及纯度。本领域迫切需要研究出一种低成本、高收率、适用于大生产的帕布昔利布的制备方法，以克服上述缺点。本专利技术需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种帕布昔利布的纯化方法，该方法简单，产品纯度高，收率高，易于工业化生产。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺陷，有效去除杂质，提高帕布昔利布纯度，特提出本专利技术。本专利技术的目的在于提供一种操作简单，收率高，纯度高的帕布昔利布的制备方法，该方法能明显减少杂质的种类和含量，从而提高制剂产品质量，适合于工业化大生产。专利技术人经过长期认真的研究，进行各种试验优化工艺，在研究过程中惊喜地发现了一种帕布昔利布的精制方法。通过该方法，能够有效去除杂质，大幅度提高原料药帕布昔利布的纯度。经试验发现，该方法可使目前已知的合成方法所制得的帕布昔利布粗品、市售的帕布昔利布原料药仅含有已知常见杂质A、B、C、D中的杂质B，并能使其含量显著降低，杂质B的含量可控制在0.05％以下。本专利技术通过以下技术方案来实现本专利技术的目的：一种帕布昔利布的制备方法，包括帕布昔利布粗品的合成和帕布昔利布的精制。本专利技术所述的帕布昔利布的精制方法包括如下步骤：(a)取帕布昔利布粗品，加入叔丁醇与二乙醇二甲醚的混合有机溶剂中，以15～20℃/h的速度升温至70～80℃，控温搅拌至溶清，加入200目硅胶，保温脱色，热过滤，收集滤液；(b)将滤液以20℃/h的速度降温至20～25℃，加入帕布昔利布晶种，控温搅拌25～30min；(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至5～10℃，控温搅拌养晶；(d)抽滤，收集晶体，少量甲叔醚洗涤，真空干燥，得帕布昔利布精品。优选地，本专利技术所述的帕布昔利布粗品的合成包括如下步骤：(1)化合物4与化合物5在三氯化铝、乙醇及氢氧化钠中成环反应制得化合物3；(2)化合物3与异丙醇混合，依次加入环戊胺、乙醇钠、化合物2进行“一锅法”反应制得化合物1；优选地，帕布昔利布的精制中步骤a所述的帕布昔利布粗品与混合有机溶剂的质量体积比为1:5～15g/ml。帕布昔利布的精制中步骤a所述的混合有机溶剂中，叔丁醇与二乙醇二甲醚的体积比为1:1.5～1.8；所述硅胶用量为溶液体积的2～5％；所述保温脱色时间为20～30min。步骤a、b所述搅拌是指搅拌速度为150～180r/min。步骤c所述搅拌是指搅拌速度为120r/min；所述养晶时间为1～4h。步骤d所述甲叔醚与帕布昔利布粗品的比值为1～3ml:1g；干燥温度为50～55℃。优选地，帕布昔利布粗品的合成步骤具体为：(1)于三口瓶中加入化合物4、化合物5、三氯化铝，加入适量乙醇，室温搅拌4h，加入氢氧化钠，室温搅拌3h，用2M的稀盐酸调节pH至5，搅拌30min后升温至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得化合物3；(2)化合物3与适量异丙醇混合，加入环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入乙醇钠，搅拌30min后，加入化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到化合物1。进一步优选地，所述的帕布昔利布粗品的合成步骤(1)所述的化合物4、化合物5、三氯化铝、氢氧化钠的摩尔比为1.00～1.10:1.00:1.00～1.50:1.00～2.00；步骤(2)所述的化合物3、环戊胺、乙醇钠、化合物2摩尔比为1.00:0.90～1.00:1.00～2.00:1.00。更优选地，所述的帕布昔利布粗品的合成步骤(1)所述的化合物4、化合物5、三氯化铝、氢氧化钠的摩尔比为1.05:1.00:1.20:1.50；步骤(2)所述的化合物3、环戊胺、乙醇钠、化合物2摩尔比为1:0.95:1.50:1.00。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的效果：1、本专利技术通过工艺优化，可以有效的去除杂质，制备高纯度(HPLC纯度99.96％以上)的帕布昔利布，其总杂控制在0.15％以下，单杂控制在0.05％以下。2、本专利技术帕布昔利布粗品的合成工艺中，整条合成反应条件温和，操作简单，每一步副产物低，收率高，适合工业化生产。3、本专利技术制备的帕布昔利布纯度高，制成的制剂质量好，生产成本低，可以很大程度上降低患者的不良反应和治疗费用，具有一定的社会效益和经济效益。具体实施方式以下通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
及其有益效果作进一步详细的说明，但并不因此而限定本专利技术的内容，本领域普通技术人员对本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术之内。其中，N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(5)的制备参见文献WO2006095159的制备方法。实施例1、帕布昔利布的制备〈1〉、帕布昔利布粗品的合成(1)于三口瓶中加入18.62g化合物4、22.03g化合物5、13.33g三氯化铝，加入250ml乙醇，室温搅拌4h，加入4g氢氧化钠，室温搅拌3h，用2M稀盐酸适量调节pH至5，搅拌30min后升至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得29.07g化合物3，收率为84.81％，纯度99.90％。(2)17.12g化合物3与200ml异丙醇混合，加入4.26g环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入3.40g乙醇钠，搅拌30min后，加入6.46g化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到20.59g化合物1，收率91.85％，纯度99.81％。〈2〉、帕布昔利布的精制(a)取上述合成的帕布昔利布粗品10.00g，加入100ml叔丁醇与二乙醇二甲醚(体积比为1:1.5)的混合有机溶剂中，以18℃/h的速度升温至75℃，165r/min控温搅拌至溶清，加入200目硅胶0.30g，保温脱色25min，热过滤，收集滤液；(b)将滤液以20℃/h的速度降温至23℃，加入帕布昔利布晶种，以165r/min的速度控温搅拌30min；(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至8℃，以120r/min的速度控温搅拌养晶2.5h；(d)抽滤，收集晶体，甲叔醚30ml洗涤，55℃真空干燥，得帕布昔利布精品9.687g，收率96.87％，纯度99.9本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕布昔利布的制备方法，包括帕布昔利布粗品的合成和帕布昔利布的精制，其特征在于，所述的帕布昔利布的精制方法包括如下步骤：(a)取帕布昔利布粗品，加入叔丁醇与二乙醇二甲醚的混合有机溶剂中，以15～20℃/h的速度升温至70～80℃，控温搅拌至溶清，加入200目硅胶，保温脱色，热过滤，收集滤液；(b)将滤液以20℃/h的速度降温至20～25℃，加入帕布昔利布晶种，控温搅拌25～30min；(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至5～10℃，控温搅拌养晶；(d)抽滤，收集晶体，少量甲叔醚洗涤，真空干燥，得帕布昔利布精品。

【技术特征摘要】
1.一种帕布昔利布的制备方法，包括帕布昔利布粗品的合成和帕布昔利布的精制，其特征在于，所述的帕布昔利布的精制方法包括如下步骤：(a)取帕布昔利布粗品，加入叔丁醇与二乙醇二甲醚的混合有机溶剂中，以15～20℃/h的速度升温至70～80℃，控温搅拌至溶清，加入200目硅胶，保温脱色，热过滤，收集滤液；(b)将滤液以20℃/h的速度降温至20～25℃，加入帕布昔利布晶种，控温搅拌25～30min；(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至5～10℃，控温搅拌养晶；(d)抽滤，收集晶体，少量甲叔醚洗涤，真空干燥，得帕布昔利布精品。2.如权利要求1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成包括如下步骤：(1)化合物4与化合物5在三氯化铝、乙醇及氢氧化钠中成环反应制得化合物3；(2)化合物3与异丙醇混合，依次加入环戊胺、乙醇钠、化合物2进行“一锅法”反应制得化合物1；3.如权利要求1或2所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，帕布昔利布的精制中步骤a所述的帕布昔利布粗品与混合有机溶剂的质量体积比为1:5～15g/ml。4.如权利要求1或2所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，帕布昔利布的精制中步骤a所述的混合有机溶剂中，叔丁醇与二乙醇二甲醚的体积比为1:1.5～1.8；所述硅胶用量为溶液体积的2～5％；所述保温脱色时间为20～30min。5.如权利要求1或2所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，步骤a、b所述搅拌是指搅拌速度为150～180r/min。6.如权利要求1或2所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振腾，孙逸威，侯善波，孙运贝，王亚飞，
申请(专利权)人：山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37