一种替卡西林钠关键中间体2‑(3‑噻吩基)丙二酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替卡西林钠关键中间体2‑(3‑噻吩基)丙二酸的制备方法，属于替卡西林钠关键中间体的合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：

【技术实现步骤摘要】
一种替卡西林钠关键中间体2-(3-噻吩基)丙二酸的制备方法
本专利技术属于替卡西林钠关键中间体的合成
，具体涉及一种替卡西林钠关键中间体2-(3-噻吩基)丙二酸的制备方法。
技术介绍
替卡西林钠是由英国Beecham公司开发的厂谱青霉素类抗生素，自1986年在美国、新西兰等国上市以来，目前已被美国药典、欧洲药典、英国药典、日本药典等收载。而2-(3-噻吩基)丙二酸是制备替卡西林钠的主要中间体，具有重要的工业价值。目前，文献(冯荣秀,陈立功,张顺霞,宋健.合成2-(3-噻吩基)丙二酸的新工艺[J].石油化工,2008,(第6期))公开了合成2-(3-噻吩基)丙二酸的新路线，即采用配位催化碘化法，以3-溴噻吩为原料，经碘代、缩合和水解及酸化等反应合成2-(3-噻吩基)丙二酸。在正丁醇中，3-溴噻吩在CuI/N,N′-二甲基乙二胺催化下与KI进行碘代反应得到3-碘噻吩，收率为91.73％；3-碘噻吩再在CuBr催化下与丙二酸二乙酯钠盐进行缩合反应制得2-(3-噻吩基)丙二酸二乙酯，收率为76.30％；2-(3-噻吩基)丙二酸二乙酯经水解和酸化反应后得到最终产品2-(3-噻吩基)丙二酸，收率为82.63％。该合成路线制得2-(3-噻吩基)丙二酸的总收率(以3-溴噻吩计)为57.83％，但是这条合成路线第一步碘代反应温度为110～120℃，第二步缩合反应温度为95～100℃，高温反应较多，增加了能耗，同时也不利于安全生产。为此本专利技术提出了一种经济、高产且利于工业化生产的替卡西林钠关键中间体2-(3-噻吩基)丙二酸的制备方法。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种工艺简单且成本低廉的替卡西林钠关键中间体2-(3-噻吩基)丙二酸的制备方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种替卡西林钠关键中间体2-(3-噻吩基)丙二酸的制备方法，其特征在于具体步骤为：(1)将四氢噻吩3酮、氰乙酸甲酯和催化剂醋酸铵溶于反应溶剂中，机械搅拌，于23～26℃反应6～8h，冷却至-5～0℃保持2～3h，使固体充分析出，抽滤至干得到白色固体A，于45℃干燥至干备用；(2)将步骤(1)干燥后的白色固体A溶于二氯甲烷中，降温至10℃，保持在25℃以下滴加磺酰氯，滴加完后保持在20～30℃以下滴加吡啶，随即进行pH＝2下酸水洗2次及pH＝8下碱水洗2次，测定水相pH＝8，再于45℃减压浓缩有机相得到黄色油状液体B；(3)将配制的氢氧化钠溶液加入到步骤(2)得到的黄色油状液体B中，于25～30℃反应1～2h，反应完毕后用浓盐酸调节反应液的pH＝2，二氯甲烷萃取水相3～4次，所得有机相于45℃减压浓缩至有固体析出，降温至-5～0℃析晶2～3h，再经过滤得到替卡西林钠中间体2-(3-噻吩基)丙二酸。进一步优选，步骤(1)中所述的反应溶剂为甲醇。进一步优选，步骤(1)中所述的四氢噻吩3酮、氰乙酸甲酯、催化剂醋酸铵与反应溶剂的投料质量比为1:1.1～1.2:0.01～0.02:3～6。进一步优选，步骤(2)中所述的二氯甲烷的用量为干燥后的白色固体A重量的6～10倍，磺酰氯的用量为干燥后的白色固体A重量的0.8～0.9倍，吡啶的用量为干燥后的白色固体A重量的0.9～1.0倍。进一步优选，步骤(2)中所述的酸为质量浓度5％～10％的硫酸溶液，碱为质量浓度5％～10％的磷酸二氢钠溶液。进一步优选，步骤(3)中所述的氢氧化钠溶液的质量浓度为15％～20％，该氢氧化钠溶液与黄色油状液体B的重量比为0.6～0.7:1。本专利技术所述的替卡西林钠关键中间体2-(3-噻吩基)丙二酸的制备方法，其特征在于制备过程中的反应方程式为：本专利技术的突出特点为反应条件均不存在高温，大大降低了生产的危险性，并且产品收率较高，生产步骤操作简单。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1(1)将四氢噻吩3酮20g、氰乙酸甲酯22g和催化剂醋酸铵0.2g溶于60g甲醇中，机械搅拌，于23～26℃反应6～8h，冷却至-5～0℃保持2～3h，使固体充分析出，抽滤至干得到白色固体A，于45℃干燥至干，干重31g；(2)将31.2g步骤(1)得到的白色固体A溶于186g二氯甲烷中，降温至10℃，保持在25℃以下滴加24.8g磺酰氯，滴加完后保持在20～30℃以下滴加29g吡啶，随即加入60g硫酸溶液进行第一次酸洗，加入29g硫酸溶液进行第二次酸洗，加入70g磷酸氢二钠溶液进行第一次碱洗，加入50g磷酸氢二钠溶液进行第二次碱洗，测水相pH＝8，再于45℃减压浓缩有机相得到黄色油状液体B31.0g；(3)将19g氢氧化钠加入到105g水中，冷却至25℃，将配制的氢氧化钠溶液加入到31.0g步骤(2)得到的黄色油状液体B中，于25～30℃反应1～2h，反应完毕后用10.5g浓盐酸调节反应液的pH＝2，二氯甲烷萃取水相3～4次，所得有机相于45℃减压浓缩至有固体析出，降温至-5～0℃析晶2～3h，再经过滤得到替卡西林钠中间体2-(3-噻吩基)丙二酸29.2g，于45℃减压干燥至干，干重27.2g，含量为98.5％，摩尔收率为73.5％(以四氢噻吩3酮计)。实施例2(1)将四氢噻吩3酮20g、氰乙酸甲酯22g和催化剂醋酸铵0.4g溶于100g甲醇中，机械搅拌，于23～26℃反应6～8h，冷却至-5～0℃保持2～3h，使固体充分析出，抽滤至干得到白色固体A，于45℃干燥至干，干重31.5g；(2)将31.5g步骤(1)得到的白色固体A溶于250g二氯甲烷中，降温至10℃，保持在25℃以下滴加28.0g磺酰氯，滴加完后保持在20～30℃以下滴加31.5g吡啶，随即加入80g硫酸溶液进行第一次酸洗，加入30g硫酸溶液进行第二次酸洗，加入75g磷酸氢二钠溶液进行第一次碱洗，加入50g磷酸氢二钠进行第二碱洗，测水相pH＝8，再于45℃减压浓缩有机相得到黄色油状液体B33.2g；(3)将22g氢氧化钠加入到120g水中，冷却至25℃，将配制的氢氧化钠溶液加入到33.2g步骤(2)得到的黄色油状液体B中，于25～30℃反应1～2h，反应完毕后用12.8g浓盐酸调节反应液的pH＝2，二氯甲烷萃取水相3～4次，所得有机相于45℃减压浓缩至有固体析出，降温至-5～0℃析晶2～3h，再经过滤得到替卡西林钠中间体2-(3-噻吩基)丙二酸32.2g，于45℃减压干燥至干，干重29.4g，含量为98.7％，摩尔收率为79.6％(以四氢噻吩3酮计)。实施例3(1)将四氢噻吩3酮20g、氰乙酸甲酯22g和催化剂醋酸铵0.4g溶于120g甲醇中，机械搅拌，于23～26℃反应6～8h，冷却至-5～0℃保持2～3h，使固体充分析出，抽滤至干得到白色固体A，于45℃干燥至干，干重30.3g；(2)将30.3g步骤(1)得到的白色固体A溶于300g二氯甲烷中，降温至10℃，保持在25℃以下滴加27.3g磺酰氯，滴加完后保持在20～30℃以下滴加30.3g吡啶，随即加入80g硫酸溶液进行第一次酸洗，加入30g硫酸溶液进行第二次酸洗，加入75g磷酸氢二钠溶液进行第一次碱洗，加入50g磷酸氢二钠进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替卡西林钠关键中间体2‑(3‑噻吩基)丙二酸的制备方法，其特征在于具体步骤为：(1)将四氢噻吩3酮、氰乙酸甲酯和催化剂醋酸铵溶于反应溶剂中，机械搅拌，于23～26℃反应6～8h，冷却至‑5～0℃保持2～3h，使固体充分析出，抽滤至干得到白色固体A，于45℃干燥至干备用；(2)将步骤(1)干燥后的白色固体A溶于二氯甲烷中，降温至10℃，保持在25℃以下滴加磺酰氯，滴加完后保持在20～30℃以下滴加吡啶，随即进行pH＝2下酸水洗2次及pH＝8下碱水洗2次，测定水相pH＝8，再于45℃减压浓缩有机相得到黄色油状液体B；(3)将配制的氢氧化钠溶液加入到步骤(2)得到的黄色油状液体B中，于25～30℃反应1～2h，反应完毕后用浓盐酸调节反应液的pH＝2，二氯甲烷萃取水相3～4次，所得有机相于45℃减压浓缩至有固体析出，降温至‑5～0℃析晶2～3h，再经过滤得到替卡西林钠中间体2‑(3‑噻吩基)丙二酸。

【技术特征摘要】
1.一种替卡西林钠关键中间体2-(3-噻吩基)丙二酸的制备方法，其特征在于具体步骤为：(1)将四氢噻吩3酮、氰乙酸甲酯和催化剂醋酸铵溶于反应溶剂中，机械搅拌，于23～26℃反应6～8h，冷却至-5～0℃保持2～3h，使固体充分析出，抽滤至干得到白色固体A，于45℃干燥至干备用；(2)将步骤(1)干燥后的白色固体A溶于二氯甲烷中，降温至10℃，保持在25℃以下滴加磺酰氯，滴加完后保持在20～30℃以下滴加吡啶，随即进行pH＝2下酸水洗2次及pH＝8下碱水洗2次，测定水相pH＝8，再于45℃减压浓缩有机相得到黄色油状液体B；(3)将配制的氢氧化钠溶液加入到步骤(2)得到的黄色油状液体B中，于25～30℃反应1～2h，反应完毕后用浓盐酸调节反应液的pH＝2，二氯甲烷萃取水相3～4次，所得有机相于45℃减压浓缩至有固体析出，降温至-5～0℃析晶2～3h，再经过滤得到替卡西林钠中间体2-(3-噻吩基)丙二酸。2.根据权利要求1所述的替卡西林钠关键中间体2-(3-噻吩基)丙二酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的反应溶剂为甲醇。3.根据权利要求1所述的替卡西林钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：周忠太，张齐亮，孟红文，张小涛，张学栋，
申请(专利权)人：新乡市巨能合成材料有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41