一种阿昔替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿昔替尼精制方法，属于原料药制备技术领域。本发明专利技术所述阿昔替尼的制备方法，包括以下步骤：阿昔替尼粗品溶解于丙酮和乙醇的混合溶剂中，加入阿西替尼重量5%的活性炭，搅拌，过滤；搅拌下，向第一步滤液中缓慢滴加第一步溶液体积0.6‑1.2倍的95%乙醇，滴加完毕，快速将体系冷却至‑8℃至‑3℃，继续搅拌；第三步过滤，得本发明专利技术产品。本发明专利技术提供了一种高纯度的D90为100‑120微米的阿昔替尼原料药，本发明专利技术工艺简单易操作，适合工业化生产，本发明专利技术产品纯度可以达到99.95%以上。

【技术实现步骤摘要】
一种阿昔替尼的制备方法
本专利技术涉及一种阿昔替尼精制方法，属于原料药制备

技术介绍
阿昔替尼（Axitinib），别名阿西替尼，化学名称：N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺。阿昔替尼为抗肿瘤药，临床上主要用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。阿西替尼由Pfizer公司开发，2012年1月27日FDA批准上市，有1mg片和5mg片2个规格。阿昔替尼为白色粉末，熔点218.4℃，略溶于聚乙二醇400，微溶于甲醇或乙醇，极微溶于乙腈，几乎不溶于水。在20℃pH1.2盐酸溶液中溶解度为0.8mg/ml，pH6.8磷酸盐缓冲溶液中溶解度为0.2微克/ml，为典型的pH依赖型药物。中国专利申请201310322548.3、201310543901.0提供了阿西替尼的制备方法，201310165500.6、201710156853.8公开了阿西替尼的晶型及制备方法。由于阿西替尼属于难溶性小剂量药物，在制备制剂的时候，通常会将阿西替尼粉碎到一定颗粒度，以提高其片剂的溶出度。但粒度太细，会产生静电吸附，导致含量均匀度超标，制剂中阿西替尼含量的波动会导致人体服用后，血液中阿西替尼浓度的波动，引起各种不良反应。因此，处于对生产好制剂的需要，需要提供一种粒度适中，且纯度高的原料药。
技术实现思路
【专利技术目的】本专利技术的目的是提供一种粒度适中，且纯度高的阿西替尼原料药。【技术方案】本专利技术的技术方案是：一种阿昔替尼的制备方法，包括以下步骤第一步阿昔替尼粗品溶解于丙酮和乙醇的混合溶剂中，加入阿西替尼重量5%的活性炭，搅拌1小时，过滤；本步骤所述混合溶剂，丙酮与乙醇的体积比为1：（0.3-0.6）；本步骤所得溶液，阿昔替尼的浓度为8-16%（质量体积比）；第二步搅拌下，向第一步滤液中缓慢滴加第一步溶液体积0.6-1.2倍的95%乙醇，滴加完毕，快速将体系冷却至-8℃至-3℃，继续搅拌1-3小时；本步骤搅拌速度会直接影响产品的粒度，优选为300-380r/min，更优选340-360r/min本步骤滴加95%乙醇的速度为4-8ml/min；优选5-6ml/min；本步骤优选的技术方案，滴加95%乙醇的体积为第一步溶液体积的0.7-1.0倍；第三步过滤，滤饼用第一步丙酮与乙醇的混合溶液洗涤，得本专利技术产品。本专利技术所述制备方法，所制备的阿昔替尼D90为100-120微米。【有益效果】本专利技术提供了一种高纯度的D90为100-120微米的阿昔替尼原料药，本专利技术产品不需要粉碎，可以直接用于制剂的制备，减少了粉碎过程中物料的损失，对环境的污染，以及因撞击产生的热量所致的有关物质升高。本专利技术工艺简单易操作，适合工业化生产，本专利技术产品纯度可以达到99.95%以上。【实施例与对照例】本专利技术实施例用阿昔替尼粗品用现有技术制备，高效液相色谱法检测纯度为97.02%。实施例1、第一步8g阿昔替尼粗品溶解于100ml丙酮和乙醇的混合溶剂中，加入0.4g活性炭，搅拌1小时，过滤；本步骤所述混合溶剂，丙酮与乙醇的体积比为1：0.3；第二步搅拌下，向第一步滤液中缓慢滴加60ml95%乙醇，滴加速度为4ml/min，滴加完毕，快速将体系冷却至-8℃，继续搅拌1小时；搅拌速度为300r/min第三步过滤，滤饼用第一步丙酮与乙醇的混合溶液洗涤3次，每次用10ml，得阿昔替尼D90为100微米，高效液相色谱法检测纯度为99.97%，收率94.02%。实施例2、第一步16g阿昔替尼粗品溶解于100ml丙酮和乙醇的混合溶剂中，加入0.8g活性炭，搅拌1小时，过滤；本步骤所述混合溶剂，丙酮与乙醇的体积比为1：0.6；第二步搅拌下，向第一步滤液中缓慢滴加120ml的95%乙醇，滴加速度为8ml/min，滴加完毕，快速将体系冷却至-3℃，继续搅拌3小时；搅拌速度为380r/min；第三步过滤，滤饼用第一步丙酮与乙醇的混合溶液洗涤3次，每次用12ml，得阿昔替尼D90为120微米，高效液相色谱法检测纯度为99.99%，收率93.96%。实施例3、第一步14g阿昔替尼粗品溶解于100ml丙酮和乙醇的混合溶剂中，加入0.7g活性炭，搅拌1小时，过滤；丙酮与乙醇的体积比为1：0.5；第二步搅拌下，向第一步滤液中缓慢滴加90ml95%乙醇，滴加速度为5ml/min，滴加完毕，快速将体系冷却至-5℃，继续搅拌2小时；搅拌速度为350r/min；第三步过滤，滤饼用第一步丙酮与乙醇的混合溶液洗涤3次，每次用10ml，得阿昔替尼D90为112微米，高效液相色谱法检测纯度为99.99%，收率94.16%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿昔替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步 阿昔替尼粗品溶解于丙酮和乙醇的混合溶剂中，加入阿西替尼重量5%的活性炭，搅拌1小时，过滤；第二步 搅拌下，向第一步滤液中缓慢滴加第一步溶液体积0.6‑1.2倍的95%乙醇，滴加完毕，快速将体系冷却至‑8℃至‑3℃，继续搅拌1‑3小时；第三步 过滤，滤饼用第一步丙酮与乙醇的混合溶液洗涤，得本专利技术产品。

【技术特征摘要】
1.一种阿昔替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步阿昔替尼粗品溶解于丙酮和乙醇的混合溶剂中，加入阿西替尼重量5%的活性炭，搅拌1小时，过滤；第二步搅拌下，向第一步滤液中缓慢滴加第一步溶液体积0.6-1.2倍的95%乙醇，滴加完毕，快速将体系冷却至-8℃至-3℃，继续搅拌1-3小时；第三步过滤，滤饼用第一步丙酮与乙醇的混合溶液洗涤，得本发明产品。2.按照权利要求1所述阿昔替尼的制备方法，其特征在于，第一步所述混合溶剂，丙酮与乙醇的体积比为1：（0.3-0.6）。3.按照权利要求1所述阿昔替尼的制备方法，其特征在于，第一步所获得阿昔替...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙爱梅，
申请(专利权)人：威海贯标信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37