已经发现化合物(‑)‑四氢‑N，N‑二甲基‑2，2‑二苯基‑3‑呋喃甲胺盐酸盐((‑)ANAVEX2‑73、(‑)A2‑73、(‑)AE 73)显示出对于σ1受体的选择性，以及相比所述化合物的(+)对映体对于毒蕈碱M1乙酰胆碱受体更强的激动剂活性。公开了包含(‑)对映体的药物组合物，以及使用所述(‑)对映体治疗与σ1受体有关的疾病和治疗阿尔海默氏病的用途。还公开了使用所述(‑)对映体将细胞按σ受体类型分类的方法。
Four hydrogen N, N 2,2 two methyl two phenyl 3 furan methylamine enantiomers (ANAVEX2 73) and its use in the treatment of Alzheimer's disease and other diseases are regulated by 1 sigma receptor in
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】四氢-N,N-二甲基-2,2-二苯基-3-呋喃甲胺的对映体（ANAVEX2-73）及其在治疗阿尔海默氏病和其他由σ1受体调节的疾病中的用途专利
包含基本无的的药物制剂。本专利技术还包括通过施用治疗有效量的基本无的的方法，治疗需要这种治疗的受试者中的阿尔海默氏病的方法。本专利技术还再包括通过将细胞暴露于可检测量的基本无的并确定σ受体结合水平的方法，将所述细胞按σ受体类型分类的方法。
技术介绍
已经基于其药理学特征鉴定了两种σ受体亚型。已经克隆了sigma-1(σ-1)受体(Hanner等，1996)。已经报道了σ-2受体是一个单独的分子实体(Langa等，2003)。已经报道了σ-1受体具有对bezomorphas阳性异构体如(+)-喷他佐辛和(+)-SKF-10，047的高亲和力。已经报道了σ-2受体具有对ibogaine的高亲和力(Vilner和Bowen，2000)。特别地，σ1受体激动剂也已被报道为具有抗抑郁作用。在这方面，σ1受体配体在几种动物模型中显示出明显的抗抑郁作用。例如，选择性σ1受体激动剂(+)-喷他佐辛、(+)-SKF-10，047、igmesine、OPC14523、DTG或SA4503减少了强制游泳试验中的不动时间或在悬尾试验(tailsuspensiontest)中有效(Ukai等1998，Matsuno等1996，Tottori等1997，Kinsora等1998)。美国专利号5,034,419描述了N-环烷基烷基胺，据报道其也是σ1受体激动剂。首先报道在1996年克隆的σ-1受体是包含223个氨基酸的单个多肽跨膜蛋白。其主要位于内质网膜上。报道了σ-1受体在眼组织，包括角膜、晶状体和视网膜中表达。也已报道其在细胞存活中起作用(Wang等，ExpCellResearch，Vol.312(8)：1439-1446，2006)；Hayashi等，Cell，Vol.131(3)：596-610，2007年11月；Jiang等，IOVS，Vol.47(12)：5576-5582，2006)。已报道了σ受体配体是神经保护性的。报道了σ受体配体opipramol保护沙鼠免于缺血。此外，包括BMY-14802，卡拉米芬和氟哌啶醇在内的其它σ配体在体内模型中表现出与保护作用一致的性质(Pontecorvo等，BrainResearchBulletin，Vol.26：461-465，1991)。报道了几种σ配体在体外抑制海马切片制备物中缺血诱导的谷氨酸释放(Lobner等，NeuroscienceLetters，Vol.117：169-174，1990)。也已报道了σ-1受体激动剂(+)-喷他佐辛可以保护视网膜细胞免受应激(Dun等，IOVS，Vol.48(10)：4785-4794，2007；Smith等，IOVS，Vol.49(9)：4154-4161，2008)。等已报道以sigma-2(σ-2)激动剂处理JurkatT细胞通过激活的T细胞以剂量依赖的方式降低白细胞介素(IL)-2，肿瘤坏死因子(TNF)-α和环氧合酶(COX)-2的表达诱导。(“Inhibitoryeffectsofsigma-2receptoragonistsonTlymphocyteactivation，”Front.Pharmacol，13March2013|doi：10.3389/fphar.2013.00023.)。报道的效应发生在转录水平，这是由于σ-2激动剂BD-737和CB-184降低了这些基因启动子的活性。那些免疫抑制作用可能归因于干扰转录因子的激活。核因子(NF)-κB或活化T细胞核因子(NFAT)介导的诱导转录被σ-2激动剂抑制。作者认为，这些效果对于σ-2激动剂是特异的，这是由于没有发现σ-1配体PRE-084[2-(4-吗啉乙基)1苯基环己烷羧酸酯]和BD-1063对T细胞活化的显著影响。作为非限制性实例，所报道的σ-2激动剂包括CB-64D，CB-184，BD-737和氟哌啶醇。受体拮抗剂是一类受体配体或药物，其阻断或抑制激动剂介导的应答，而不是在结合受体时引发生物反应本身。在药理学中，拮抗剂对其同源受体具有亲和力但没有效力，并且结合将破坏相互作用并抑制受体的激动剂功能或逆转激动剂。拮抗剂通过与受体的活性(正位体＝正确位置)位点或变构(＝其他位置)位点结合来介导其作用，或者其可能在通常不参与受体活性的生物调节的独特结合位点相互作用。拮抗剂活性可能是可逆的或不可逆的，这取决于拮抗剂-受体复合物的寿命，其相应取决于拮抗剂-受体结合的性质。大多数药物拮抗剂通过与结构限定的受体结合位点上的内源配体或底物竞争来实现其效力。激动剂或拮抗剂的竞争性(也称为可战胜性)将激动剂或拮抗剂在与内源性配体或激动剂/拮抗剂相同的结合位点(活性位点)可逆地结合受体，但不活化受体。激动剂和拮抗剂“竞争”受体上相同的结合位点。一旦结合，拮抗剂将阻止相反功能的分子结合。受体的活性水平将由每种分子对于该位点的相对亲和力及其相对浓度决定。高浓度的竞争性激动剂或拮抗剂将增加该分子占据的受体的比例，获得相同程度的结合位点占有率会需要较高浓度的分子。在使用竞争性拮抗剂的功能测定中，观察到激动剂剂量-反应曲线的平行向右移动，而没有改变最大反应。术语“非竞争性”(有时称为非可克服拮抗剂)可用于描述两种不同的现象：一种其中激动剂或拮抗剂与受体的活性位点结合，一种其中激动剂/拮抗剂与受体的变构位点结合。虽然这两种现象的机制是不同的，但它们都被称为“非竞争性”，因为其每个的最终结果在功能上非常相似。与影响达到最大反应所必需的激动剂或拮抗剂的量但不影响该最大反应量级的竞争性不同，非竞争性激动剂或拮抗剂减少了任何量的激动剂或拮抗剂可以获得的最大反应量级。σ1-不受任何特定理论的束缚，认为σ1受体通过NMDA受体以及释放神经递质如多巴胺和乙酰胆碱来调节神经传递。因此，提出σ1受体在学习和记忆以及某些神经精神疾病中起作用。拮抗剂-σ1拮抗剂被认为可用于治疗情感迟钝，快感缺乏，无意志或冷漠，和焦虑的精神分裂症相关症状。σ1拮抗剂也被认为可用于减弱作为关于精神药物副作用的口腔运动障碍和肌张力障碍反应。σ1拮抗剂也被认为可用作癌症抗增殖药物。激动剂-σ1激动剂可用作抗抑郁药。特别注意的是具有低σ2亲和力的σ1激动剂在治疗缺血性脑/神经元损伤如局部缺血中的用途。也认为σ1激动剂可用于改善认知障碍，如神经递质功能受损(如乙酰胆碱)以及与年龄相关的认知障碍和焦虑相关损伤(包括导致后代学习缺陷的怀孕应激)所显示的。σ2-σ2受体被认为可用作运动功能和癌症治疗的靶标。σ2受体在快速增殖的癌细胞中以高密度表达。拮抗剂-σ2拮抗剂可用于治疗不可逆运动副作用，例如长期施用典型抗精神病药物后报道的那些。参考SigmaReceptors：Chemistry，CellBiologyandClinicalImplications，Matsumoto等编，Springer；2007版(2014年11月16日)。本出版物的教导和本文引用的所有参考文献通过引用的方式整体纳入。另外参考：Nguyen等，“Roleofsigma-1receptorsinneurodegenerati本文档来自技高网...
【技术保护点】
基本无Anavex2‑73
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.22 US 62/195,4171.基本无Anavex2-73的Anevex2-73药物剂型。2.权利要求1的药物剂型，其包含约0.5至约100mg的Anevex2-73。3.权利要求2的药物剂型，其包含约1至约20mg的Anevex2-73。4.本发明还包括通过施用治疗有效剂量的包含基本无A2-73的A2-73的药物制剂来治疗性处置需要增强σ1受体刺激的受试者的方法。5.权利要求4的方法，其中所述治疗有效量包含约0.5至约100mg的Anevex...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·內利阿，
申请(专利权)人：阿纳韦克斯生命科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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