一种曲格列汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种曲格列汀的制备方法，属于有机合成领域。包括以下步骤：(1)以甲基脲和丙二酸二乙酯为起始原料，经环合、氯代反应得3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶。(2)3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶与2‑溴甲基‑4‑氟苯甲腈发生亲核取代反应，得2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑3，4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑甲基)‑4‑氟苯甲腈。(3)2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑3，4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑甲基)‑4‑氟苯甲腈与(R)‑3‑氨基哌啶反应生成目标化合物(R)‑2‑((6‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑3，4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基)‑4‑氟苯甲腈(曲格列汀)。本发明专利技术具有起始原料廉价、易得、后处理简便、条件温和操作方便等特点。

【技术实现步骤摘要】
一种曲格列汀的制备方法
本专利技术涉及一种曲格列汀的制备方法，属于有机合成领域。
技术介绍
曲格列汀琥珀酸盐(Trelagliptinsuccinate)，化学名：(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈琥珀酸盐，是由武田制药公司研发的新型DPP-IV抑制剂。2015年3月26日，在日本批准上市，主要用于长期Ⅱ型糖尿病的治疗，每周用药一次，能有效改善患者病情，使用方便且提高了患者顺应性，不良反应少，因此它是一种新颖的、有潜力的治疗Ⅱ型糖尿病的药物。曲格列汀的结构如下：现有技术中通常，US2012197018，US20090275750，US2008108807，WO2015092805报道的曲格列汀的合成方法主要是以4-氟-2-卤甲基苯腈和3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，制得中间体2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈，再与(R)-3-氨基哌啶进行胺解反应制得曲格列汀。此方法路线较短，但后处理操作繁琐，所用试剂和中间体价格昂贵，不易购得。分析已有技术路线可知，4-氟-2-卤甲基苯腈和3-甲基-6-氯尿嘧啶是关键中间体，其中3-甲基-6-氯尿嘧啶是曲格列汀合成的关键技术之一。合成3-甲基-6-氯尿嘧啶的反应包括丙二酸二乙酯与甲基脲的环合和卤代反应，制备1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮的反应中，反应条件苛刻，反应时间达72h，且收率较低。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种曲格列汀的制备方法，本专利技术是一种简单、适合于工业化生产的曲格列汀合成方法。本专利技术所采取的技术方案是：一种曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：(1)甲基尿素在醇中，金属钠催化下与丙二酸二乙酯反应得到1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮；(2)1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮与三氯氧磷在控制温度的条件下反应，生成3-甲基-6-氯尿嘧啶；(3)3-甲基-6-氯尿嘧啶在碱性催化剂的作用下，在混合溶剂中与2-溴甲基-4-氟苯甲腈发生亲核取代反应，得2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈；(4)(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐与2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈在碱的作用下反应得目标化合物。优选的低级醇类为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的一种。优选的低级醇为乙醇，需要无水化处理。优选的控制反应温度的方式为先低温，后高温。优选的控制反应温度的方式为0～5℃反应0.5h，高温为60℃反应1h。优选的碱性催化剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺中的一种。优选的碱性催化剂为N，N-二异丙基乙胺。优选的混合溶剂为N-甲基吡咯烷酮和甲苯。优选的碱为碳酸钾、碳酸钠、氨水、三乙胺、碳酸氢钠或氢氧化钠中的一种。优选的碱为碳酸钾。本专利技术在合成1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮的反应中，采用无水乙醇作溶剂，反应时间由72h缩短为24h，大大缩短了反应周期，收率较高。制备3-甲基-6-氯尿嘧啶的后处理时，将反应液加入到甲醇中，可避免剧烈放热导致喷料的危险。制备2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈的反应中，采用甲苯和N-甲基吡咯烷作为溶剂，产物纯度和收率较高。合成路线如下：采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本专利技术是一种简单、高效，能在保证产品收率的前提下缩短反应时间，提高产品质量的曲格列汀合成方法。具体实施方式实施例一种曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：(1)1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮的制备甲基脲(97.14g，1.31mol)、无水乙醇1.2L、分批加入金属钠(30.4g，1.32mol)，搅拌1h。将丙二酸二乙酯(273.0g，1.70mol)的100mL无水乙醇溶液缓慢滴加到反应液中，加热至回流，反应24h。减压蒸除溶剂，加入1L水，用2NHCl调pH3～4，冷却析晶。抽滤，水洗，干燥得到淡黄色粉末，1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮152.8g，收率82％，mp.129～130℃。(2)3-甲基-6-氯尿嘧啶的制备1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮(80g，0.564mol)、三氯氧磷400g，降温至0℃，控制温度为0～5℃搅拌0.5h，升温至60℃反应1h。减压蒸除过量的三氯氧磷，降温至0～5℃，加入到200mL甲醇中，保温搅拌1h。抽滤，洗涤，干燥得淡黄色粉末3-甲基-6-氯尿嘧啶63.4g，收率70％，mp.279～281℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.10(s，3H)，5.89(s，1H)，12.36(br，1H)。(3)2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈的制备3-甲基-6-氯尿嘧啶(32.18g，0.20mol)，N，N-二异丙基乙胺30mL，N-甲基吡咯烷酮180mL，室温搅拌0.5h。将2-溴甲基-4-氟苯甲腈(38.60g，0.18mol)的20mL的甲苯溶液，缓慢滴加到反应液中，升温至30℃，反应3.5h，降至室温，加入水160mL到反应液中，冷却至0～5℃，搅拌析晶。抽滤，用正己烷洗涤(80mL×3)，干燥，得到白色粉末2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈35.9g，收率67.9％，mp.191.2～192.5℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.73(dd，J＝8.5，3.5Hz，1H)，7.12～7.16(m，1H)，6.94(dd，J＝9.0，6.5Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.50(s，2H)，3.39(s，3H)。(4)(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈(曲格列汀)的制备(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(27.03g，0.156mol)、碳酸钾(24.9g，1.8mol)、1.5mL水和异丙醇360mL。室温搅拌0.5h，加入2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈(49.3g，0.168mol)，升温至45℃，反应6h，降至室温，加入乙腈90mL，抽滤，滤饼用乙腈洗涤(60mL×3)，合并滤液，减压蒸干，得粗品为红色固体，用150mL甲醇重结晶，得白色固体，曲格列汀26.52g，收率72.7％，mp.166.0～167.2℃。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.80～7.82(m，1H)，7.21～7.23(t，J＝6.0，2.0Hz，1H)，7.09～7.11(m，1H)，5.41(s，1H)，5.27(s，2H)，3.30(s，3H)，3.18(d，1H)，3.03(d，1H)，2.84(t，J＝4.5，4.0Hz，1H)，2.64(s，1H)，2.45(s，1H)，1.93～1.96(m，1H)，1.74～1.77(m，1H)，1.60(d，1H)，1.24(d，1H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种曲格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)甲基脲在醇中，金属钠催化下与丙二酸二乙酯反应得到1‑甲基嘧啶‑2，4，6‑三酮；(2)1‑甲基嘧啶‑2，4，6‑三酮与三氯氧磷在控制温度的条件下反应，生成3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶；(3)3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶在碱性催化剂的作用下，在混合溶剂中与2‑溴甲基‑4‑氟苯甲腈发生亲核取代反应，得2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑3，4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑甲基)‑4‑氟苯甲腈；(4)(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐与2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑3，4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑甲基)‑4‑氟苯甲腈在碱的作用下反应得目标化合物。

【技术特征摘要】
1.一种曲格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)甲基脲在醇中，金属钠催化下与丙二酸二乙酯反应得到1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮；(2)1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮与三氯氧磷在控制温度的条件下反应，生成3-甲基-6-氯尿嘧啶；(3)3-甲基-6-氯尿嘧啶在碱性催化剂的作用下，在混合溶剂中与2-溴甲基-4-氟苯甲腈发生亲核取代反应，得2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈；(4)(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐与2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈在碱的作用下反应得目标化合物。2.根据权利要求1所述的一种曲格列汀的制备方法，其特征在于，所述的醇为低级醇类，通式为ROH，R为C1-C3链烃基中的一种。3.根据权利要求2所述的一种曲格列汀的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：方瑜，杜玉民，
申请(专利权)人：石家庄度恩医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13